Het ontrafelen van de epigenetische mechanismen achter epitheelcelplasticiteit in metaplastische colorectale kanker

Tejpar Lab en anderen hebben een groep menselijke colorectale kankers (iCMS3) geïdentificeerd die tot 50% van de menselijke laesies uitmaken en die worden gekenmerkt door transcriptionele signatuur van metaplasie, foetale ontwikkeling en schaderespons. De ontwikkeling van deze groep kankers is in strijd met het klassieke 'Vogelgram' -model, dat aantoonde dat colorectale kanker (CRC) evolueert uit een poliep volgens een sequentieel mutatiemodel - beginnend met verlies van de tumorsuppressor APC, met daaropvolgende mutaties in KRAS, TP53 en SMAD4. Wij zijn van mening dat het metaplasie-gerelateerde fenotype een duidelijke invloed heeft op tumorinitiatie, evolutie, metastase en therapeutische respons. Het doel van dit project is om bij te dragen aan de ondervraging, het begrip en de modellering van deze grote, maar voorheen niet-herkende subpopulatie van kankers. Om dat te doen, zullen we eencellige genetische en epigenetische fenotypering van enkele colon-, poliep- en tumorepitheelcellen vaststellen. Vervolgens zullen we de (epi)genetische drivers beoordelen die leiden tot de transcriptomische veranderingen die in deze celpopulatie worden waargenomen en hoe deze kenmerken worden gerecapituleerd in in vitro/in vivo modellen. Ten slotte zou deze studie inzichten kunnen opleveren voor een significante verbetering van de klinische behandeling van de ziekte of een betere therapeutische ontwikkeling.