Ontregeling van autofagie in cerebrale parese: een gemeenschappelijk mechanisme?

Cerebrale parese (CP) is een omschrijvende term voor een heterogene groep van niet-progressieve, motorische ontwikkelingsstoornissen, die vaak geassocieerd zijn met andere medische aandoeningen zoals verstandelijke beperking, epilepsie, autisme spectrum stoornis, gehoor-en visusstoornissen etc. De prevalentie varieert van 1,5 tot 2,5 per 1000 levendgeborenen. CP is de meest frequente oorzaak van ernstige lichamelijke beperking op kinderleeftijd. De onderliggende oorzaken van deze aandoeningen zijn zeer divers. Er werd steeds verondersteld dat asfyxie bij de geboorte de meest voorkomende oorzaak is van CP. Echter hebben grote populatie-gebaseerde studies aangetoond dat asfyxie bij de geboorte slecht bij minder dan 12% van CP-patiënten verantwoordelijk is voor de aandoening.3, 4 Genetische factoren blijken een grotere rol te spelen dan initieel gedacht werd. Het actiemechanisme van een groot deel van deze genen blijft echter ongekend. De mogelijkheden van genetische diagnostiek bij CP-patiënten in België waren tot voor kort beperkt. In dit onderzoeksproject onderzochten we inmiddels een 300-tal patiënten met CP, gevolgd binnen het Cerebrale Parese Referentiecentrum Antwerpen (CePRA), met behulp van (1) Single nucleotide polymorphism (SNP) array om chromosomale afwijkingen uit te sluiten en (2) een whole exome sequencing (WES)-gebaseerd genenpanel dat meer dan 200 genen bevat die geassocieerd zijn met CP en CP-mimics. In dit project, onderzoeken we de hypothese dat een deel van de genetische oorzaken van CP het ATG9A transport beïnvloeden en vervolgens leiden tot een ontregeling van het autofacie-proces. Autofagie is een zelf-degeneratief proces in de cel waarbij dysfunctionele eiwitten, organellen of pathogenen verwijderd worden. Het proces is aanwezig in het centrale zenuwstelsel onder basale omstandigheden en wordt opgereguleerd op momenten van omgevingsstress zoals oxidatieve stress en hypoxie. Autofagie is een cruciaal proces in de ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel. In dierenmodellen werd reeds bewezen dat autofagie een belangrijk neuroprotectief mechanisme is tegen hypoxie-ischemie. Deze hypothese is gebaseerd op: 1) De belangrijke contributie van pathogene de novo missende varianten in KIF1A in onze CP cohorte (7/141 CP patiënten). KIF1A behoort tot de familie van kinesine motor eiwitten en is verantwoordelijk voor cargo-transport over microtubuli. Een belangrijk cargo van dit motor proteïne is ATG9A. 2) Een gebrek aan ATG9A in de synapsen door verminderd transport reeds werd aangetoond als oorzaak van het AP4-deficiëntie syndroom, één van de eerste genetische aandoeningen geassocieerd met CP. 3) Identificatie van waarschijnlijk pathogene varianten in gekende CP genen (KIF5C) en nieuwe CP kandidaatsgenen (KLC3, KLC4, MAP7D2, MAP7D3) die mogelijks ATG9A transport beïnvloeden. In dit project bestuderen we de effect van 1) KIF1A varianten en 2) varianten in CP (kandidaat)genen op ATG9A en het automatie-proces in fibroblasten van zowel patiënten als controles. Daarnaast zal RNA sequencing uitgevoerd worden op bloed en fibroblasten om een "automatie disregulatie" handtekening te bestuderen. Dit zou in de toekomst gebruikt kunnen worden in screening en therapiemonitoring van aandoeningen met verstoorde autofagie

Trefwoorden:NEUROGENETICA, NEUROLOGIE, PEDIATRIE

Disciplines:Ontwikkelingsgenetica, Genetische predispositie, Genetica niet elders geclassificeerd, Ontwikkelingsneurowetenschappen, Pediatrie