Project
Ontrafelen van een nieuwe rol voor PSEN2/?-secretase in late endosomale/lysosomale-endoplasmatisch reticulm contactplaatsen: impact op de pathogenese van de ziekte van Alzheimer
Preseniline (PSEN)-1 en -2 fungeren als katalytische kern voor het γ-secretase complex dat amyloid-β (Aβ) peptiden produceert, waarvan een abnormale accumulatie bijdraagt aan de ziekte van Alzheimer (AD). Het Annaert-lab toonde aan dat het PSEN homoloog de subcellulaire locatie van γ-secretase bepaald. PSEN2/γ-secretase draagt primair bij aan de toxische intracellulaire Aβ pool daar het zich ophoudt in late endosomen en lysosomen (LE/Lys); meer bepaald aan membraancontactplaatsen (MCS's) tussen LE/Lys en het endoplasmatisch reticulum (ER). In-house interactomics identificeerde niet enkel interacties tussen PSEN2 en een ER-MCS-eiwit, maar ook met nutriëntendetectie-complexen. Dit wijst op een nog onbekende rol voor PSEN2 in inter-organellaire communicatie. Ik zal state-of-the-art superresolutie-microscopie en ruimtelijke interactomics combineren om de integrale nano-omgeving van PSEN2 in LE/Lys-ER MCSs te ontrafelen, met bijzondere aandacht voor de functionele connectie met nutriënt-sensing. Resultaten zullen gevalideerd worden in iPSC-afgeleide neuronen en microglia, beschikbaar in een PSEN2-deficiënte en familiale AD-mutatie achtergrond. Hierdoor kan een differentiële impact op de endolysosomale homeostase, veroorzaakt door een aangetaste organellaire communicatie, aan het licht komen en dit in zowel cel-autonome als niet-autonome settings. Deze nieuwe inzichten zullen leiden tot een beter etiologisch begrip van de endolysosomale disfunctie in preklinische stadia van AD.