Inzicht in de bijdrage van neutrophil extracellular traps (NET's) tot de kwetsbaarheid van het verouderende hart

Veroudering is een belangrijke risicofactor voor hartfalen, wat wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak is. Welke factoren en processen het oudere hart kwetsbaarder maken voor bijkomende stressfactoren, zoals hypertensie, blijft onduidelijk. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de cellen in het hart (cardiomyocyten en fibroblasten) niet de enige zijn die bijdragen aan deze toenemende kwetsbaarheid. Met het ouder worden, ondergaat het immuunsysteem een verschuiving van adaptieve naar aangeboren immuniteit. Bovendien is er een constant laaggradig niveau van ontsteking in het verouderende hart. Onze interesse gaat uit naar een belangrijke speler in ontstekings- en immuunreacties: de neutrofiel. Deze immuuncellen spelen niet alleen een belangrijke rol in de vroege fase van reacties op infecties en weefselschade, maar hebben ook langetermijneffecten via hun invloed op andere immuuncellen die in latere stadia worden gerekruteerd. Een van hun verdedigingsmechanismen is de vorming van neutrofiel extracellulaire traps (NET's), waarbij een web van DNA wordt vrijgezet dat bekleed is met toxische eiwitten en histonen. Wanneer dit proces overmatig wordt geactiveerd, kan het schadelijk zijn voor het omringende weefsel en het pro-inflammatoire milieu versterken. Dit draagt bij tot downstream stressreacties zoals littekenvorming, wat de progressie naar hartfalen stimuleert. In dit stadium is het hart niet langer in staat het bloed naar behoren naar de rest van het lichaam te pompen. Afwezigheid van deze NET-reactie in genetisch gemodificeerde preklinische modellen vermindert tekenen van veroudering van het hart en beschermt de hartfunctie in oudere dieren. We zullen deze oudere dieren samen met hun jongere tegenhangers bestuderen en verschillen identificeren in expressie, functionaliteit en fysiologie van de verschillende celtypes die betrokken zijn bij cardiale veroudering. Door de respons van neutrofielen op cardiale stressoren te vergelijken in oude vs. jonge preklinische modellen, willen we begrijpen hoe dit beschermende fenotype tot stand komt en hoe neutrofielen en NETs bijdragen tot de kwetsbaarheid van het verouderende hart. We zullen ook andere spelers van het immuunsysteem identificeren die betrokken zijn bij de stressrespons en die hartfalen zouden kunnen versnellen of vertragen. Nieuwe inzichten in deze mechanismen die bijdragen tot de kwetsbaarheid van het hart kunnen richtinggevend zijn voor toekomstige ontwikkelingen van therapeutische strategieën om de gezondheidsduur te verlengen en de levenskwaliteit van ouderen te verbeteren.