Ontcijferen van de rol van progranuline-deficiënte humane microglia in het ontstaan en de ontwikkeling van frontotemporale dementie.

Frontotemporale dementie (FTD) is de op een na meest voorkomende vorm van dementie. Het presenteert een heterogene verzameling van neuropathologische kenmerken, waaronder afwijkende ophoping van TAU, FUS of TDP-43. FTD gaat ook gepaard met inflammatie in de hersenen. Recente gegevens tonen dat microglia, de immuuncellen van de hersenen, centrale spelers zijn bij het bet bepalen van vatbaarheid op het ontwikkelen van FTD. In dit project willen we bepalen wat de rol is van progranulinedeficiëntie, een van de belangrijkste genetische oorzaken van FTD, in microglia, door een combinatie van in vitro en in vivo benaderingen. We zijn van plan een onafhankelijke reeks genetisch gemodificeerde stamcellen te genereren om progranuline gedeeltelijk of volledig te verwijderen. Daarna zullen we deze cellen differentiëren tot microglia om 1) basale veranderingen in in vitro systemen te bestuderen en 2) de cellen te xenotransplanteren in muizenhersenen met ons MIGRATE protocol. Met deze baanbrekende in vivo systemen verwachten we te bepalen of progranulinedeficiënte microglia voldoende zijn om FTD-achtige pathologie te induceren of significant te modificeren. Dit project heeft grote implicaties voor ons begrip van de cellulaire en moleculaire basis van FTD en zal nieuwe mogelijkheden bieden op het gebied van persoonlijke behandelingen om FTD aan te pakken.

Trefwoorden:MICROGLIA, FRONTOTEMPORALE DEMENTIE, NEUROINFLAMMATIE, STAMCELLEN

Disciplines:Neurologische en neuromusculaire ziekten