Een transcriptoom-gestuurde benadering voor het ontrafelen van genetisch bepaalde hersenmalformaties.

Aanlegstoornissen van de hersenen (malformations of cortical development; MCD) zijn een heterogene groep van hersenmalformaties die een aanzienlijke belasting vormen voor de gezondheidszorg en de maatschappij. Getroffen personen lijden aan epilepsie die vaak moeilijk behandelbaar is, en hebben meestal ook zekere mate van verstandelijke en motorische beperking. Met de huidige moleculaire technieken, gebruik makend van SNP-array en exoom sequenering (WES) blijft meer dan de helft van de MCD-gevallen onopgelost. Factoren die bijdragen aan de "onopgeloste" MCD gevallen zijn o.a. varianten van onbekende betekenis in gekende MCD-genen, niet coderende varianten in bekende genen die een effect hebben op splicing of genexpressie en meer complexe mutatietypes zoals structurele varianten en copy number variants. Whole genome sequencing is nodig om dit type varianten op te sporen. Echter, hierbij zal het aantal varianten van onbekende betekenis nog verder toenemen. Tot slot zullen er ook nog nieuwe ziektegenen worden ontdekt die op dit moment nog niet geassocieerd werden met MCD. In dit project hebben we als doel om met behulp van RNA-sequencing een gen-specifieke "handtekening" voor een bepaalde aandoening te identificeren die kan helpen bij de identificatie en interpretatie van WGS varianten. De genen die we geselecteerd hebben om een dergelijke handtekening te ontwikkelen spelen ofwel een rol in de PI3K-AKT-mTOR pathway of in de functie van microtubuli, twee belangrijke pathways betrokken bij de hersenontwikkeling. Verder hebben we het doel om de diagnostische opbrengst te vergroten in patiënten met MCD door de integratie van transcriptomics en WGS-data van vooralsnog "onopgeloste" MCD casussen. Op deze manier kunnen nieuwe varianten worden geïdentificeerd die van belang zijn. Tot slot gebruiken we de geïdentificeerde "handtekeningen" geassocieerd met specifieke MCD-genen om varianten in nieuwe kandidaat-genen voor MCD te valideren die een rol spelen in vergelijkbare pathofysiologische mechanismen. De resultaten van het project zullen helpen bij de implementatie van transcriptoom analyse als nieuwe beschikbare methode voor genetische diagnostiek naar oorzaken van MCD. Uiteindelijk leidt dit tot een verbetering van de patiëntenzorg en een passende genetische counseling voor families van MCD-patiënten.

Trefwoorden:GENOTYPE-FENOTYPE CORRELATIE, GENIDENTIFICATIE, HERSENAANDOENINGEN, ONDERZOEK VAN DE HERSENEN

Disciplines:Genetica, Gedragsneurowetenschappen, Ontwikkelingsneurowetenschappen