Ontcijferen van gen-regulatorische netwerken in de era van single-cell multi-omics

Cellulaire differentiatie, van pluripotente stamcellen tot de diverse celtypen in ons lichaam, wordt gestuurd door complexe genregulerende netwerken (GRN). Het ontrafelen van deze GRN's is de sleutel tot het voorspellen van de reactie van de cel op een stimulus en om zijn lot te manipuleren, bijvoorbeeld om een ziekte te behandelen. Recente technologische ontwikkelingen hebben ons in staat gesteld om het gecombineerde transcriptoom en epigenoom van individuele cellen te profileren. Aangezien het transcriptoom de output van het netwerk levert (bijv. De genen die tot expressie worden gebracht) en de toegankelijkheid van chromatine de regio's aangeeft die het proces reguleren, stellen we voor om beide soorten maatregelen te combineren om GRN's in afzonderlijke cellen te reverse-engineeren. Voortbouwend op de computationele benaderingen die zijn ontwikkeld in het van Oudenaarden-lab (ProximID, RaceID) en het Aerts-lab (SCENIC, cisTopic, ScoMap), zal de student een machine-learning framework ontwikkelen om GRN's met een hoge betrouwbaarheid te voorspellen en uit te leggen. Vanuit deze fundamentele laag zal de student in de volgende doelstellingen onderzoeken hoe dit raamwerk kan worden aangepast om GRN-dynamica te bestuderen op basis van traject-inferentie en eencellige ontluikende RNA-seq; en om GRN-robuustheid te bestuderen door de stochasticiteit van genexpressie en de toegankelijkheid van chromatine te modelleren. Tussen onze beide labs zijn verschillende biologische modelsystemen beschikbaar, waaronder C. elegans, Drosophila, octopus, zebravis, muis en mens. Afhankelijk van de interesse en expertise van de student, kan dit computationele project worden aangevuld met een technologie-invalshoek, het creëren van nieuwe eencellige multi-ome en ruimtelijke sequentiedatasets, en een biologie-invalshoek, waarbij GRN-voorspellingen in modelorganismen en weefselkweek worden gevalideerd met behulp van verstoringstesten. Door geavanceerde computationele analyses te combineren met experimentele validatie, beoogt dit project dynamische genregulerende netwerken van celdifferentiatie bij eencellige resolutie te ontcijferen.