Onderzoek naar de bijdrage van endotheel cellen aan aorta aneurysma: opheldering van de TGF-ß paradox en de rol van stikstofoxide.

Verstoorde TGF-ß signalisatie is betrokken in aandoeningen met thoracale aorta aneurysma en dissectie (TAAD) zoals Loeys-Dietz syndroom (LDS). Pathogene varianten in genen die coderen voor componenten van de TGF-ß signalisatie pathway zijn hiervoor verantwoordelijk, maar het exacte mechanisme waardoor deze varianten resulteren in TAAD is nog niet gekend. Aangezien in TAAD voornamelijk de aorta media is aangetast, worden afwijkingen van de gladde spiercellen (VSMC) hier doorgaans voor verantwoordelijk gehouden. De rol van endotheel cellen (EC) wordt hierbij vaak genegeerd. Ontregelde endotheel stikstofoxide (NO) signalisatie draagt ook bij tot aneurysma ontwikkeling, maar de link met TGF-ß signalisatie blijft vaag. In dit project zal ik de TGF-ß paradox ophelderen en het effect onderzoeken van verstoorde TGF-ß signalisatie op NO regulatie door in vivo fluorescente light sheet imaging in zebravis. Ik zal een innovatieve EC en VSMC specifieke fluorescente TGF-ß reporter gebruiken om TGF-ß signalisatie in real time te bestuderen in een Tgfb2 knockout zebravislijn. Vervolgens zal ik, aan de hand van een nieuwe genetisch gecodeerde eNO probe (geNOps), onderzoeken hoe verstoorde TGF-ß signalisatie NO regulatie beïnvloedt door real time in vivo imaging. Tot slot zal ik nieuwe therapeutische doelwitten identificeren door RNA sequencing uit te voeren op de nieuwe ontwikkelde zebravislijnen, wat ons dichter brengt bij een curatieve therapie voor levensbedreigende TAAD.

Trefwoorden:ZEBRAVIS

Disciplines:Vasculaire ziekten, Cellulaire signaaltransmissie, Genetica