Niet-invasieve diagnose van allotransplantaat-afstoting via detectie van epigenetische veranderingen in circulerend cel-vrij DNA.

Niertransplantatie is de voorkeursbehandeling voor patiënten met nierfalen, maar de overleving van het transplantaat op lange termijn wordt nog steeds in gevaar gebracht door een percentage allo-immuun afstoting van ongeveer 15%. Op dit moment zijn er geen niet-invasieve biomarkers beschikbaar die afstoting van het transplantaat nauwkeurig kunnen voorspellen of detecteren. In dit doctoraatsproject zullen we een nieuwe, niet-invasieve en accurate biomarker ontwikkelen voor het monitoren van niertransplantpatiënten. Hiertoe zullen we ons richten op celvrij DNA (cfDNA), wat een mengsel is van circulerende DNA fragmenten die vrijkomen uit cellen in de bloedbaan, en andere lichaamssappen, na celdood. In het plasma van patiënten met een niertransplantatie worden cfDNA-fragmenten afkomstig van afstervende cellen van het transplantaat (donor-afgeleid cfDNA) vermengd met die afkomstig van de ontvanger. Recente studies hebben aangetoond dat de van de donor afkomstige cfDNA-fractie een gevoelige marker is voor schade aan het transplantaat, maar niet voldoende specifiek voor afstoting. Aangezien epigenetische veranderingen in het DNA een belangrijke rol blijken te spelen in het bepalen van de vatbaarheid voor afstoting van het transplantaat en tevens zeer weefselspecifiek zijn, zullen wij een nieuwe pijplijn voor de analyse van cfDNA fragmentatie- en methyleringspatronen ontwikkelen en optimaliseren, die in staat zal zijn om afstoting van het transplantaat te detecteren en te karakteriseren, zelfs in een vroeg stadium, en om de oorsprong van de cfDNA fragmenten te lokaliseren. Met deze nieuwe niet-invasieve aanpak kunnen patiënten met een niertransplantatie nauwkeurig worden gestratificeerd, zodat snel kan worden ingegrepen bij een hoog afstotingsrisico, terwijl de immunosuppressieve behandeling bij klinisch stabiele patiënten met een laag afstotingsrisico kan worden verminderd.