Inhibitie van IL4 signalisatie als een nieuwe therapeutische strategie voor de behandeling van T-cel acute lymfatische leukemie

Het overlevingspercentage bij kinderen met T-cel acute lymfatische leukemie (T-ALL) benadert 90%, dankzij intensieve chemotherapie-protocollen. De prognose voor patiënten die na inductietherapie geen volledige hematologische remissie krijgen of hervallen, is echter zeer slecht. Tumorcellen hebben de neiging om overlevingsmechanismen te verwerven die resistentie tegen geneesmiddelen veroorzaken. Daarom streven we ernaar om een beter inzicht te krijgen in deze mechanismen om zo gerichte therapieën te ontwikkelen, die het risico op herval verkleinen.

We hebben recent IL7 geïdentificeerd als een cruciale factor in de overleving van T-ALL cellen in fenotypisch immature T-ALL's, uit de ETP-ALL, TLX⁺ en HOXA⁺ subtypes. Deze IL7R^high-patiënten activeren STAT5/PIM1-signalering, waardoor ze gevoelig worden voor behandeling met PIM inhibitoren. Slechts een subgroep van patiënten zou echter baat hebben bij deze behandeling. We hebben nu actieve IL4-signalering in fenotypisch mature T-ALL's uit de NKX2.1/2⁺ en TAL/LMO⁺ subtypes geïdentificeerd. Bovendien verwerven sommige van deze T-ALL's het vermogen tot autocriene IL4-productie, in tegenstelling tot hun normale T-cel-tegenhangers. Wij geloven dat IL4-signalering cruciaal is voor overleving van de tumor in immunofenotypisch meer mature T-ALL's, waardoor leukemieën minder gevoelig zouden kunnen zijn voor de huidige chemotherapie. Daarom willen we IL4R-inhibitie karakteriseren als een nieuwe therapeutische strategie bij de behandeling van T-ALL.