Gerichte uitschakeling van oncogene transcriptiefactoren in acute leukemie (TaTFAL)

Acute leukemie is een agressieve vorm van bloedkanker waarbij door een ongecontroleerde deling van witte bloedcellen het beenmerg wordt aangetast. Afhankelijk van het soort witte bloedcellen dat de ziekte veroorzaakt, spreken we van lymfatische of myeloïde leukemie. De meest toegepaste behandeling voor acute leukemie is een intensieve chemotherapie, al dan niet gecombineerd met een stamceltransplantatie. Maar zelfs met zulke intensieve behandeling overleeft slecht 25-30% van de volwassen patiënten met de ziekte langer dan 5 jaar na diagnose. Dit maakt acute leukemie een van de meest dodelijke en moeilijk te behandelen kankers. Recent werden via grootschalige functionele screenings in cellijnen een aantal genen geïdentificeerd die essentieel zijn voor de groei en overleving van acute leukemie cellen. De meerderheid van deze genen coderen voor transcriptiefactoren, waaronder ook ZEB2 en RUNX2. We zijn ervan overtuigd dat tijdelijk onderdrukking van hun expressie of een gericht verstoring van hun oncogene functies een nieuwe therapeutische mogelijkheid kan bieden voor de behandeling van patiënten met acute leukemie. Echter volgens de conventionele benaderingen worden transcriptiefactoren beschouwd als ongunstige en te risicovolle therapeutische doelwitten. Recente technologische ontwikkelingen waaronder identificatie van kleine chemische moleculen die eiwit-eiwit of eiwit-DNA interacties verstoren en ook proteolyse- gerichte chimere moleculen (PROTAC), laten het toe om tegenwoordig ook geneesmiddelen te ontwikkelen die de functies van transcriptiefactoren verstoren. Door exploratie van deze revolutionaire technologieën willen we nagaan of we door gericht uitschakelen van RUNX2/ZEB2 de behandelingsmogelijkheden en de prognose van acute leukemie patiënten kunnen verbeteren.