Een multi-omics benadering voor de detectie van pathologische genetische en epigenetische lesies in epileptische encefalopathieën.

De epileptische encefalopathieën (EE) zijn een groep van zeldzame en heterogene syndromen die worden gekenmerkt door vroeg optredende epilepsie met ernstige ontwikkelingsachterstand, die ongeveer 1 op de 2000 zuigelingen treft. Bij de meeste patiënten is de oorzaak een genetische variant met hoge impact die vaak de novo ontstaat, hoewel recessieve en X-gebonden overerving ook voorkomt. Standaard diagnostische praktijk met whole exome sequencing (WES) en chromosomale microarray kan echter pathogene varianten detecteren bij slechts 30-50% van de patiënten. We zullen een complementaire benadering gebruiken van long-read sequencing van het hele genoom (LR-WGS) en methyloom en transcriptomics op fibroblasten van een cohorte van 60 WES-negatieve EE-patiënten om te zoeken naar pathogene events die de resterende 50-70% van de EE-gevallen kunnen verklaren. Onze ervaring met LR-WGS van Nanopore zal ons in staat stellen om op betrouwbare wijze structurele genomische varianten of repetitieve elementen die oorzakelijk zijn in DEE te detecteren. Voor een subgroep van deze patiënten met nieuwe pathologische veranderingen zullen we onze bevindingen valideren in neuronaal weefsel door gebruik te maken van onze in-house ervaring met iPSC-afgeleide neurale culturen van patiënten. Onze multi-omics-benadering zal ons in staat stellen om nieuwe genetische en epigenetische laesies te correleren met specifieke verstorende effecten op splicing en genexpressie,

Trefwoorden:GENOMICA, TRANSCRIPTOMICS, DNA-METHYLATIE, EPILEPTISCHE ENCEFALOPATHIEËN

Disciplines:Moleculaire diagnostiek, Neurologische en neuromusculaire ziekten, Genetica