Nucleaire enveloppe stress in laminopathie patiënt-afgeleide cardiomyocyten (NStrC).

Gedilateerde cardiomyopathie is de hoofdoorzaak van harttransplantaties. Erfelijke varianten worden veroorzaakt door mutaties in het LMNA gen dat codeert voor A-type lamines, structurele eiwitten van de nucleaire enveloppe (NE). De versatiele rol van lamines in de cel en de beperkte beschikbaarheid van patiëntenmateriaal bemoeilijken echter de identificatie van de mechanismen die hartfalen veroorzaken. Verschillende onderzoekers, waaronder wijzelf, hebben aangetoond dat lamineverstoringen kernvervorming, -verzwakking en -breuken teweegbrengen, die de celhomeostase verstoren en DNA schade uitlokken. Wij vermoeden dat deze zogenaamde NE stress een definiërende eigenschap van cardiale laminopathieën is. Daarom willen we de invloed van ziektverwekkende laminevarianten op dit proces nagaan in een cellulair model dat zo nauw mogelijk aanleunt bij het ziektebeeld. Hiervoor zullen we geïnduceerde pluripotente stamcel-afgeleide cardiomyocyten maken uit patiëntenfibroblasten met LMNA mutaties. In deze cellen zullen we met geavanceerde microscopie de structurele afwijkingen en breukgevoeligheid van de NE kwantificeren. Tevens zullen we een transcriptoomanalyse uitvoeren om genexpressiewijzigingen bloot te leggen die gepaard gaan met NE stress en de invloed van bepalende factoren evalueren met behulp van farmaca. Dit werk zal de rol van NE stress in cardiomyopathieën helpen bepalen en nieuwe therapeutische aanknopingspunten bieden.

Trefwoorden:CARDIOMYOPATHIE, NUCLEUS, LAMINOPATHIËEN, MICROSCOPIE

Disciplines:Cytoskelet, Datavisualisatie en high-throughput beeldanalyse, Cardiologie, Stamcelbiologie, Moleculaire en celbiologie niet elders geclassificeerd