< Terug naar vorige pagina

Project

Ontdekken van nieuwe therapeutische doelwitten in de dimerisatiemechanismen van de androgeenreceptor

De androgeenreceptor (AR is een ligand-geïnduceerde transcriptiefactor. Het heeft drie domeinen: een aminoterinaal domein (NTD), een centraal DNA-bindend domein(DBD) en een C-terminaal ligand-bindend domein. Zoals de meeste transcriptiefactoren zal de AR dimerizeren op de DNA response elementen in het genoom. Maar de AR heeft drie onafhankelijke manieren om te dimeriseren, nl. via homodimerisatie van het DBD, van het LBD  of via een interactie tussen het NTD en het LBD. In vitro studies van deze drie dimerisaties leverden observaties op die tegenstrijdig lijken en inconclusief zijn. We onderzoeken daarom eerst wat de in vivo rol is van elk van de dimerisaties door middel van de studie van de effecten van puntmutaties in muizenmodellen. Deze in vivo data inspireren/prioritiseren het verder in vitro onderzoek naar de bijdrage van elke dimerisatie in de regeling van gen-expressie en van chromatine binding door de AR. Daarna zullen we met receptorfragmenten de details van de onderliggende werkingsmechanismen ontrafelen. Voor de LBD dimerisatie omvat dit ook het gebruik van nieuwe kleine inhiberende moleculen. Dit is basisonderzoek naar de werking van de androgeenreceptor als transcriptiefactor. Het zal ons nieuwe informatie opleveren die zal vertaald worden naar medische toepassingen waarbij men tracht de AR te beinvloeden, zoals bijv. tijdens de behandeling van gevorderde, dodelijke vormen van prostaatkanker.

Datum:1 jan 2022 →  Heden
Trefwoorden:dimerization modes, androgen receptor functioning
Disciplines:Cellulaire signaaltransmissie, Transcriptie en translatie, Moleculaire en celbiologie niet elders geclassificeerd, Structurele biologie