Ontwikkeling van een adoptieve T-celtherapie voor leukemie: een multi-epitoop T-celreceptor, niet-functionele chimerische antigeenreceptor en immuunsuppressief immuuncontrolepunt inhiberende (mulTplex) combinatiestrategie.

Acute myeloïde leukemie (AML) is de meest voorkomende vorm van leukemie bij volwassenen met een overlevingskans na 5 jaar van slechts 30%. Ondanks de therapeutische vooruitgang in het afgelopen decennium, staan nieuwe immuuntherapieën met anti-tumor chimerische antigeenreceptoren (CARs) en T-celreceptoren (TCRs) nog niet op punt voor AML. Bovendien belemmeren de expressie van immunosuppressieve immuuncontrolepunten (IICPs) het succes van deze celtherapieën. Om dit probleem aan te pakken, is het doel van dit project om een innovatieve multi-epitoop Wilms 'tumor 1 (WT1)-specifieke TCR, CD200-specifieke niet-functionele CAR (NSCAR) en IICP-verstoorde adoptieve mulTplex-T-celtherapie voor AML te ontwikkelen. We zullen TCRs combineren met verschillende humaan leukocytenantigeen (HLA) restricties tegen diverse epitopen van het intracellulaire leukemie-geassocieerd antigeen WT1, in een multi-epitoopstrategie. Om de interactie tussen de natuurlijke en geïntroduceerde TCRs te vermijden, zullen de natuurlijk TCRs worden onderbroken met behulp van CRISPR-Cas9-technologie. De NSCAR, die het typische functioneel domein van een CAR mist, zal fungeren als een 'anker' voor de T-cellen door zich te vergrendelen op AML-cellen via CD200, een nieuw extracellulair AML-antigeen, zonder de T-cellen te activeren. Door dit te doen, verwachten we de TCR-gemedieerde anti-leukemische cytotoxische capaciteit van mulTplex-gemodificeerde T-cellen te verbeteren. Om de anti-leukemische activiteit van gemanipuleerde T-cellen optimaal te benutten, zullen ook AML-geassocieerde IICPs worden verstoord met behulp van CRISPR-Cas9-gebaseerde methoden. Zowel in vitro als in vivo evaluatie van mulTplex-gemodificeerde T-cellen zal de vertaling van onze innovatieve combinatiestrategie naar klinisch onderzoek mogelijk maken.

Trefwoorden:MRNA ELECTROPORTATIE, CELTHERAPIE, KANKERIMMUUNTHERAPIE, LEUKEMIE

Disciplines:Kankertherapie, Hematologie, Moleculaire en celbiologie niet elders geclassificeerd, Celtherapie