Virale oncologie: moleculaire biologie en pathogenese van post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening (PTLD)

Post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening (PTLD) is een zeldzame maar levensbedreigende aandoening na transplantatie van vaste organen (SOT) en hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). De aandoening wordt veroorzaakt door een door geneesmiddelen geïnduceerd verminderde immuunsurveillance, wat leidt tot een ongecontroleerde proliferatie van lymfocyten. Hoewel zeldzaam, is de incidentie de afgelopen twee decennia duidelijk toegenomen met geschatte incidentiepercentages van 1-20% bij SOT-ontvangers. Nadat het histologisch is bevestigd, wordt PTLD gecategoriseerd door gebruik te maken van de 4 categorieën die worden geboden door de huidige classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 2017: niet-destructieve PTLD, polymorfe PTLD, monomorfe PTLD en klassieke Hodgkin-achtige PTLD. Ondanks deze enorme heterogeniteit in pathologische presentatie, zijn bijna 90% van de PTLD-gevallen monomorfe diffuse grootcellige B-cellymfoom (DLBCL) subtypes. Hoewel het niet vereist is voor de diagnose van PTLD, is het oncogene Epstein Barr-virus (EBV) in een aanzienlijk deel van de gevallen (60-70%) een belangrijke pathogene factor, voornamelijk in het vroege begin (diagnose in het eerste jaar na transplantatie). Bij deze patiënten is PTLD bijna systematisch van donoroorsprong en wordt het meestal geassocieerd met EBV. T-celdepletiestrategieën en het type donatie (hoger risico bij niet-gerelateerde of niet-overeenkomende HSCT) en hogere leeftijd worden als de belangrijkste risicofactoren beschouwd. Andere risicofactoren, waaronder niet-EBV-infecties, zijn in sommige onderzoeken in verband gebracht met PTLD, maar niet consequent. Hoewel EBV een duidelijke rol speelt bij PTLD, kunnen andere geassocieerde virale infecties deze aandoening veroorzaken. Er is bijvoorbeeld voorgesteld dat EBV-reactivering in HSCT wordt gekoppeld aan reactivering van humaan cytomegalovirus (HCMV). Onlangs werden DNA-virussen geassocieerd met EBV-negatieve PTLD bepaald met behulp van metagenomic shotgun sequencing (MSS) van gearchiveerde formaline-gefixeerde in paraffine ingebedde weefselmonsters van PTLD-patiënten. Meerdere virussen werden gedetecteerd in PTLD-weefsels door MSS. Anellovirus-positiviteit, niet EBV-positiviteit, werd geassocieerd met slechtere overleving van de patiënt in een reeks van 69 PTLD-weefselmonsters verzameld tussen 1991 en 2015 van 60 proefpersonen. Een systematische evaluatie van DNA-virussen die aanwezig zijn in serummonsters van transplantatiepatiënten die PTLD ontwikkelden als (co)factoren voor EBV-reactivering en ontwikkeling van PTLD is nog niet uitgevoerd en is noodzakelijk om preventieve strategieën te implementeren om het risico hierop te verminderen wanorde. De algemene doelstellingen van dit project zijn (1) het vinden van betrouwbare biomarkers die de ontwikkeling van SOT-gerelateerde PTLD kunnen voorspellen, (2) het identificeren van prognostische biomarkers die de respons op de behandeling voorspellen en (3) het onderzoeken van nieuwe gerichte behandelingen voor patiënten die terugvallen na de eerstelijnsbehandeling. therapie. Hiertoe willen we een geïntegreerd inzicht verschaffen in het genomische landschap van zowel EBV+ als EBV-PTLD, wat zal worden bereikt door zowel het menselijk genoom als het viroom van PTLD te karakteriseren. Dit onderzoek wordt uitgevoerd in samenwerking met dr. Vikas Dharnidharka van de Washington University School of Medicine & St. Louis Children's Hospital, die een subsidie van het National Institute of Health (NIH) heeft aangevraagd, die was gebaseerd op microbiële metagenomics shotgun sequencing (MSS), met als doel zoeken naar mogelijke niet-EBV-virussen als stuurprogramma's voor EBV-PTLD volgens SOT. Ongeveer 600 PTLD-biopten die retrospectief zijn verzameld (inclusief volledige klinische informatie) zullen beschikbaar zijn om aanvullend onderzoek uit te voeren om andere etiologische routes te bestuderen op deze unieke verzameling biopsieën, bijbehorende plasmamonsters en uitgebreide klinische informatie, zoals voorgesteld door de NIH. Ons Leuvense onderzoeksconsortium zal onderzoek doen naar deze unieke verzameling stalen om maximaal onderzoek te kunnen doen naar de stalen, namelijk de karakterisering van het menselijk genoom in deze PTLD-biopten uitgevoerd in het laboratorium van Prof. Jan Cools.