Identificatie en therapeutische behandeling van het ruimtelijke moleculaire profiel gelinkt met HINT1 neuropathie.

In 2012 rapporteerde onze groep dat HINT1 gelinkt is met Charcot-Marie-Tooth neuropathie (CMT), de frequentste genetische ziekte van perifere zenuwen. HINT1 mutaties dragen wezenlijk bij tot CMT-ziektecijfers, toch is niet gekend welke mechanismes getriggerd worden door verlies van HINT1-functie. Het HINT1 eiwit is een alomtegenwoordig purine-fosforamidase dat transcriptie reguleert. De fysiologische rol van HINT1 in perifere neuronen en link met de ziekte zijn echter onduidelijk. Hier zal ik gebruik maken van uniek patiëntmateriaal en fruitvliegmodellen om de weefselspecificiteit van HINT1 neuropathie te begrijpen en te vertalen naar een mogelijke therapie. Ik zal ruimtelijke differentiële profilering uitvoeren van het neuronale transcriptoom in de getroffen regio en dit vergelijken met niet-neuronale weefsels van dezelfde patiënten en controlepersonen. Ook zulllen endogeen HINT1 en verwante eiwitten worden geprofileerd in patiënten en controles. Bioinformatische integratie van "omics" data zal onderdelen aantonen van neuronale pathways die verkeerd zijn gereguleerd door verlies van HINT1. Hierin zullen sleutelmoleculen worden geselecteerd voor genetische en farmacologische testen om na te gaan wat hun therapeutisch potentieel is in HINT1-KO vliegen en patiënt-afgeleide iPSC-motorneuronen. Mijn bevindingen zullen leiden tot mechanistische inzichten over de HINT1-functie en gerelateerde neurodegeneratie. Bovendien zullen ze tastbare kansen bieden op therapieontwikkeling.

Trefwoorden:NEUROPATHIE, NEUROPATHIEËN, NEUROMUSCULAIRE SPIERZIEKTEN

Disciplines:Genetica, Intracellulaire compartimenten en transport, Neurologische en neuromusculaire ziekten, Pathofysiologie, Niet-klinische studies