Disease Mechanisms in ALS [a Single Nuclei Sequencing Study of Patient-derived Material]

Amyotrofische Lateraal Sclerose (ALS) is een zeldzame, fatale, neurodegeneratieve aandoening die voornamelijk het motorische systeem aantast met degeneratie van de hogere en lagere motorneuronen. Dit leidt tot progressieve spierzwakte, waardoor de overlevingsduur beperkt blijft tot 2 - 5 jaar na het begin van de ziekte. Andere hersengebieden kunnen ook worden aangetast, in het bijzonder de frontotemporale regio’s in tot wel 50% van de patiënten. Bij 10-15% van de patiënten is ALS erfelijk waarbij een mutatie in het gen dat codeert voor C9orf72 de meest voorkomende genetische oorzaak is. De oorzaak van de ziekte blijft echter bij de meerderheid van de patiënten onduidelijk. Met de komst van technologieën die de kwantificering van RNA transcripten en eiwit niveaus toelaten in de patiënt afkomstig materiaal, is er meer belangstelling voor het bestuderen van post-mortem hersenen en ruggenmergmonsters van ALS-patiënten en controles om de ziektemechanismen op te helderen. Het is bekend dat ALS een niet-cel autonome ziekte is waarbij niet alleen de motorische neuronen aangetast zijn, maar ook omringende gliale cellen zoals microglia, astrocyten en oligodendrocyten. In dit project zullen we gebruik maken van single nuclei sequencing van postmortem hersenen en ruggenmergmonsters om de veranderingen in transcript niveaus te karakteriseren in verschillende celtypes in de motorische cortex en het ruggenmerg van patiënten met sporadische ALS, C9orf72-gemedieerde ALS en controles. Deze aanpak zal ons in staat stellen om veranderde pathways te identificeren in neuronen en gliale cellen van ALS patiënten en kan vervolgens aanleiding geven tot toekomstige biomarkerstudies en verder mechanistisch onderzoek naar de ziektemechanismen van ALS.