Blokkeren van ischemie reperfusieschade door dynamische conservering van orgaantransplanten met behulp van ferroptose remmers.

Het succes van transplantatie wordt belemmerd door een tekort aan geschikte donororganen en de nadelige gevolgen van ischemie-reperfusieschade (IRS). Ontsteking en celdood in het getransplanteerde orgaan, veroorzaakt door de activatie van het aangeboren immuunsysteem als onderdeel van IRS, leiden tot primaire orgaandisfunctie (POD). Transplantontvangers die lijden aan ernstige POD hebben een verhoogd risico op vroege en late morbiditeit en mortaliteit. De orgaanperfusie strategie is ontwikkeld om het aantal beschikbare donoren te vergroten. Tijdens de ex situ fase tussen het weghalen van de organen en de transplantatie, biedt de machineperfusie een unieke kans om ferroptose te bestrijden ten gevolge van IRS in het donororgaan. Ferroptose is een ijzerafhankelijke vorm van celdood waarbij oxidatieve stress leidt tot overmatige lipidenperoxidatie van de celmembranen, gevolgd door celdood. Onze gepatenteerde 3de generatie ferroptose remmers bieden superieure bescherming in preklinische modellen van orgaanschade en zijn daarom goede geneesmiddelenkandidaten om schade tijdens de transplantatie te voorkomen. In dit project zullen we eerst de effectiviteit van de lead ferroptose remmer onderzoeken met behulp van genetische orgaanschademodellen en experimentele IRS- of transplantatiemodellen bij knaagdieren. We zullen ons richten op lever, nieren en longen. In een tweede fase analyseren we het effect van het toevoegen van de ferroptose remmer tijdens normothermale machineperfusie, voorafgaand aan ex situ reperfusie bij varkens. Parallel hiermee zullen we het potentieel evalueren van ferroptose remmers om humane orgaandonoren te reconditioneren. Dit onderzoeksplan is een eerste stap om ferroptose inhiberende strategieën toe te passen in de klinische realiteit van transplantatie, en zal een springplank zijn voor het uitbouwen van een spin-off rond ferroptose therapeutica.

Trefwoorden:FERROPTOSIS, TRANSPLANTATIE, ISCHEMIE / REPERFUSIE

Disciplines:Celdood, Lipiden, Small molecules

Project type:Samenwerkingsproject