Evaluatie van selectieve Aurora Kinase A inhibitie als potentieel nieuw doelwit voor synthetische lethaliteit in neuroblastoom

Neuroblastoom is één van de meest voorkomende pediatrische extra-craniale solide tumoren. Ondanks een multi-modale benhandelingsschema zijn de huidige overlevingskansen van deze patiënten bijzonder laag en kampen overlevers vaak met lange-termijn neveneffecten. Aurora kinase A (AURKA) werd reeds als potentieel doelwit voor therapie beschreven voor hoog-risico neuroblastoom. Ondanks de veelbelovende preklinische data voor de eerste generatie van Aurora kinase inhibitoren zoals alisertib, barasertib en tozasertib, konden deze inhibitoren niet voor verdere klinische toepassing gebruikt worden gerelateerd aan hun toxiciteit door bredere AURKB/C inhibitie. Daarom werd recent een nieuwe en AURKA selectieve inhibitor ontwikkeld, genaamd LY3295668. Deze AURKA specifieke inhibitor blokkeert de proliferatie en induceert celdood van neuroblastoom cellen in vitro, toont sterke anti-tumor effecten in cellijn xenograft en PDX pre-klinische muismodellen en werd dan ook geselecteerd voor verdere klinische evaluatie in een fase I trial voor hoog-risico neuroblastoom. Het toepassen van één enkel medicijn voor behandeling leidt echter vaak tot therapieresistentie. In dit project beoog ik een pre-klinische evaluatie van LY3295668 als aanknopingspunt voor de identificatie van synthetisch lethale doelwitten in neuroblastoom aan de hand van in vitro CRISPR en drug screens. Daarnaast zal ik mij in dit project focussen op een eerste pre-klinische evaluatie van AURKA degraderende PROTAC moleculen.