De rol van microglia in de ziekte van Alzheimer

De opstapeling van aberrante proteïnen en de hierbij geassocieerde celdood, zijn belangrijke kenmerken voor neurodegeneratieve ziektes zoals de ziekte van Alzheimer. De ziekte van Alzheimer wordt gekarakteriseerd door de aanwezigheid van amyloïde plaques (Aβ), intracellulaire TAU kluwen, neuro inflammatie, en neuronale atrofie. Eén van de klassieke denkpistes voor de ziekte van Alzheimer is dat de Aβ de ziekte veroorzaakt en dat deze, via tot nu toe ongekende mechanismes, de hyperfosforylatie van TAU initieert, wat tot de vorming van TAU kluwen en de uiteindeljke neurodegeneratie leidt-3. Mits neuro inflammatie een groot deel uitmaakt van de ziekte van Alzheimer, is het logisch te denken dat microglia, de immuun cellen binnen het centrale zenuwstelsel, een belangrijke speler zijn in de progressie van de ziekte. Deze hypothese wordt gesterkt door de observaties binnen de ‘genome-wide association studies’ (GWAS)4-6 die aangeven dat veel van deze risico genen voor de ziekte van Alzheimer aanwezig zijn in microglia7-9. Maar het is tot nu toe nog niet duidelijk op welke manier microglia exact bijdraagt tot de pathologie10-13. In deze studie trachten we de rol van microglia in de ziekte van Alzheimer te achterhalen. Zoals reeds aangegeven wordt de ziekte van Alzheimer gekenmerkt door de aanwezigheid van Aβ, Tau kluwen en celdood. Tot nu toe is er nog geen diermodel dat al deze elementen tot uiting kan brengen en bijgevolg is er nog geen compleet Alzheimer model beschikbaar om de ziekte beter te kunnen bestuderen14-16. Interessant genoeg zien we wel dergelijke pathologie wanneer we humane neuronen transplanteren in amyloïde muismodellen16-17 . Deze chimere muizen kunnen bijgevolg een beter onderzoeksmodel zijn om de ziekte te bestuderen. In dit project trachten we te onderzoeken in welke mate neuro inflammatie, ten gevolge van microglia, bijdraagt tot de hyperfosforylatie van TAU en neuronale atrofie in chimere Alzheimer muismodellen. Humane neuronale precursor cellen zullen worden getransplanteerd in volgende Alzheimer muismodellen, AppNL-G-F/ Rag2-/- en Apphu/hu/ Rag2-/-in aan- en afwezigheid van microglia. 1. Hardy, J. A. & Higgins, G. A. Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis. Science 256, 184–185 (1992). 2. Hardy, J. & Selkoe, D. J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: Progress and problems on the road to therapeutics. Science 297, 353–356 (2002). 3. Koper, M. J. et al. Necrosome complex detected in granulovacuolar degeneration is associated with neuronal loss in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 139, 463–484 (2020). 4. Jansen, I. E. et al. Genome-wide meta-analysis identifies new loci and functional pathways influencing Alzheimer’s disease risk. Nat. Genet. 51, 404–413 (2019). 5. Bertram, L. et al. Genome-wide Association Analysis Reveals Putative Alzheimer’s Disease Susceptibility Loci in Addition to APOE. Am. J. Hum. Genet. 83, 623–632 (2008). 6. Guerreiro, R. et al. TREM2 variants in AD. N. Engl. J. Med. 368, 117–127 (2013). 7. Sala Frigerio, C. et al. The Major Risk Factors for Alzheimer’s Disease: Age, Sex, and Genes Modulate the Microglia Response to Aβ Plaques. Cell Rep. 27, 1293-1306.e6 (2019). 8. Sierksma, A., Escott-Price, V. & De Strooper, B. Translating genetic risk of Alzheimer’s disease into mechanistic insight and drug targets. Science (80-. ). 370, 61–66 (2020). 9. Sierksma, A. et al. Novel Alzheimer risk genes determine the microglia response to amyloid‐β but not to TAU pathology. EMBO Mol. Med. 12, 1–18 (2020). 10. Hansen, D. V, Hanson, J. E. & Sheng, M. Microglia in Alzheimer ’ s disease. J. Cell Biol. 217, 459–472 (2018). 11. Ulland, T. K. & Colonna, M. TREM2 - a key player in microglial biology and Alzheimer disease. Nat. Rev. Neurol. 14, 667–675 (2018). 12. Kepp, K. P. Ten Challenges of the Amyloid Hypothesis of Alzheimer’s Disease. J. Alzheimer’s Dis. 55, 447–457 (2017). 13. De Strooper, B. & Karran, E. The Cellular Phase of Alzheimer’s Disease. Cell 164, 603–615 (2016). 14. Kuo, Y. M. et al. Comparative Analysis of Amyloid-β Chemical Structure and Amyloid Plaque Morphology of Transgenic Mouse and Alzheimer’s Disease Brains. J. Biol. Chem. 276, 12991–12998 (2001). 15. Maeda, J. et al. Longitudinal, quantitative assessment of amyloid, neuroinflammation, and anti-amyloid treatment in a living mouse model of Alzheimer’s disease enabled by positron emission tomography. J. Neurosci. 27, 10957–10968 (2007). 16. Espuny-Camacho, I. et al. Hallmarks of Alzheimer’s Disease in Stem-Cell-Derived Human Neurons Transplanted into Mouse Brain. Neuron 93, 1066-1081.e8 (2017). 17. Linaro, D. et al. Xenotransplanted Human Cortical Neurons Reveal Species-Specific Development and Functional Integration into Mouse Visual Circuits. Neuron 104, 972-986.e6 (2019). 18. Elmore, M. R. P. et al. Colony-stimulating factor 1 receptor signaling is necessary for microglia viability, unmasking a microglia progenitor cell in the adult brain. Neuron 82, 380–397 (2014). 19. Caccamo, A. et al. Necroptosis activation in Alzheimer’s disease. Nat. Neurosci. 20, 1236–1246 (2017).