Het ontrafelen van de rol van nucleaire receptor HNF4a in sepsis, alsook de mechanismen van zijn functieverlies in relatie tot het falen van PPARa.

De groep van Prof. Libert probeert te begrijpen welke moleculaire mechanismen betrokken zijn in sepsis, met bijzondere aandacht voor het metabolisch reprogrammeren van de lever. Ze zijn van mening dat de supra-fysiologische energievereiste van het immuunsysteem en het gebrek aan voedselopname een hongerrespons induceert, welke faalt door een functieverlies van centrale lever metabolische transcriptiefactoren, zoals de GR en PPARα. Door dit falen kunnen toegenomen lactaat en FFAs niet langer omgezet worden naar glucose en ketonlichamen, waardoor orgaanschade optreedt. Lise Wyngene trof dalende PPARα gehaltes aan, die reeds zichtbaar waren 6h na sepsis. In mijn project ben ik geïnteresseerd in het mechanisme dat verantwoordelijk is voor deze daling, waarbij ik mij focus op HNF4α: hierbij veronderstellen we, vertrekkende vanuit bioinformatica tools, dat HNF4α (een belangrijke drijfveer voor PPARα transcriptie) afneemt in activiteit gedurende sepsis. In eerste instantie wil ik meer bewijs inzake HNF4α’s functionele rol in sepsis. Daarvoor zal ik HNF4aAlbcreERT2Tg/+ en HNF4α-overexpresserende muizen onderwerpen aan CLP en kijken naar overleving, alsook gebruik maken van HNF4α agonisten en antagonisten. Daarnaast wil ik het mechanisme van HNF4α’s functieverlies meer in detail bestuderen, met een sterke focus op eiwitdegradatie, alternatieve splitsing en FFA-gemedieerde inhibitie. Diverse tools zullen gebruikt worden: FACS, gehumaniseerde muizen, RNA-seq, ELISA, Western analyse.