De rol van RNA-modificatie in de functie van immuuncellen

De regulering van celontwikkeling, homeostase, differentiatie en functie vereist het goed georkestreerde samenspel van moleculaire gebeurtenissen op het niveau van DNA, RNA en eiwit. Verder vereisen rijping en functionele specialisatie, zoals waargenomen voor veel soorten immuuncellen, uitgebreide transcriptionele herbedrading en proteomische veranderingen. Toenemend bewijs wijst op dynamische RNA-modificatie als een belangrijke regulator in een aantal processen, variërend van genregulatie, stam, celontwikkeling en metabolisme tot stressreacties. De meest voorkomende RNA-modificatie is de isomerisatie van het nucleoside-uridine tot pseudouridine (Ψ) - pseudo-uridylering genoemd. Interessant is dat uridines specifiek op een voorwaardelijke manier kunnen worden gemodificeerd, zoals tijdens cellulaire stress, wat suggereert dat Ψ cellulaire aanpassing kan sturen, maar het begrijpen van de rollen van deze RNA-modificatie in immuuncellen ontbreekt momenteel, mogelijk omdat het gecompliceerd wordt door de aanwezigheid van 13 niet-redundante schrijvers (pseudouridinesynthasen, PUS) die differentieel tropisme voor RNA-types vertonen. Het immuunsysteem is een complex netwerk van verschillende functioneel verschillende celtypes met het vermogen om pathogenen te detecteren en een effectieve immuunrespons op gang te brengen. Aangeboren immuuncellen met beperkte receptoren om vreemde moleculen te detecteren en adaptieve immuuncellen met miljoenen zeer specifieke receptoren vervullen specifieke functies in de verdediging van de gastheer. Het immuunsysteem voldoet aan alle eisen voor de noodzaak van snelwerkende, dynamische regulerende mechanismen. Immuuncellen, die zich ontwikkelen uit hematopoëtische stamcellen via toegewijde voorlopers, zijn functioneel zeer divers en, belangrijker nog, plastisch. Verder vereisen immuunuitdagingen snelle functionele differentiatie en celmigratie die op moleculair niveau wordt gecontroleerd door DNA-modificaties, RNA-modificaties (zoals getoond voor RNA-methylatie), transcriptionele herbedrading en uitgebreide proteomische veranderingen. In lijn met deze overwegingen veronderstellen we dat het regulerende potentieel van pseudo-uridylatie in immuuncellen vooral wordt ontketend in situaties van functionele (her)oriëntatie, d.w.z. tijdens immuunuitdagingen. Dit doctoraatsonderzoek heeft tot doel de rol van de 13 PUS in immuuncellen te ontleden, met bijzondere aandacht voor T-cellen bij gezondheid en ziekte, evenals het begrijpen van de cumulatieve deficiëntie van pseudouridylatie in de ontwikkeling, homeostase en functie van immuuncellen. State-of-the-art NGS- en crispr/Cas9-technieken zullen worden toegepast in steady-state in vivo in muizen en in muriene ziektemodellen. Verder willen we ook de rollen van PUS in menselijke functionele T-celdifferentiatie ontleden.