Naar therapie van congenitale defecten in glycosylatie

Congenitale defecten van de glycosylering (CDG) zijn ernstige
multisystemische aangeboren metabole ziekten. Voor de meeste van
deze weesziekten is er alleen ondersteunende therapie wat dus een
unmet medical need vormt. In PMM2-CDG, het meest voorkomende
CDG, is er, ondanks het uitklaren van de onderliggende genetica en
het enzymatische defect, onvoldoende inzicht in de pathofysiologie
om echte therapieën te ontwikkelen.
In het huidige onderzoek zullen we dit op een nieuwe, brede
onbevooroordeelde manier bestuderen, door transcriptomics,
untargeted metabolomics uit te voeren in een nieuw PMM2-celmodel,
namelijk in endotheelcellen (ECs), die ook een sleutelrol spelen in de
pathofysiologie. We doen dit door farmacologische inhibitie en
PMM2-knockdown in ECs van de menselijke navelstrengaders of in
bloeduitgroei ECs die rechtstreeks van de CDG patiënten worden
geïsoleerd. Alle relevante endotheelfuncties (bv. barrièrefunctie, ECdysfunctie,
rol bij ontstekingen) evenals de veranderde fluxen van de
metabole pathways en veranderingen in het cellulaire milieu (zoals
geïdentificeerd met tracer metabolomics) zullen in detail bestudeerd
worden.
Geïdentificeerde therapieën zullen worden getest door middel van in
vitro en ex vivo door nutritionele therapie en beantwoorden zo aan
deze unmet medical need. Finaal zullen we dit bekrachtigen in
klinische trials.
Andere CDG (zoals.SLC35A2-CDG en TMEM165-CDG) zullen met
dezelfde aanpak bestudeerd worden.