Metabolomics als hulpmiddel voor het ontwikkelen van therapieën voor een endotheelcelmodel van congenitale aandoeningen van de glycosylering

Congenitale defecten van de glycosylering (CDG) zijn ernstige multisystemische aangeboren metabole ziekten. Voor de meeste van deze weesziekten is er alleen ondersteunende therapie wat dus een unmet medical need vormt. In PMM2-CDG, het meest voorkomende CDG, is er, ondanks het uitklaren van de onderliggende genetica en het enzymatische defect, onvoldoende inzicht in de pathofysiologie om echte therapieën te ontwikkelen. In het huidige onderzoek zullen we dit op een nieuwe, brede onbevooroordeelde manier bestuderen, door transcriptomics, untargeted metabolomics uit te voeren in een nieuw PMM2-celmodel, namelijk in endotheelcellen (ECs), die ook een sleutelrol spelen in de pathofysiologie. We doen dit door farmacologische inhibitie en PMM2-knockdown in ECs van de menselijke navelstrengaders of in bloeduitgroei ECs die rechtstreeks van de CDG patiënten worden geïsoleerd. Alle relevante endotheelfuncties (bv. barrièrefunctie, EC-dysfunctie, rol bij ontstekingen) evenals de veranderde fluxen van de metabole pathways en veranderingen in het cellulaire milieu (zoals geïdentificeerd met tracer metabolomics) zullen in detail bestudeerd worden.