Analyse van JAK-inhibitoren voor STAT1 gain-of-function en de ontwikkeling van een CRISPR-gebaseerde gentherapie

Primaire immuundeficienties (PID) zijn zeldzame erfelijke immuunaandoeningen die leiden tot een verhoogde vatbaarheid voor pathogenen en vaak samengaan met potentieel levensbedreigende comorbiditeiten. De beperkte kennis van verschillende PIDs compliceert vaak een tijdige en correcte diagnose alsook gerichte behandeling. Vele PIDs zijn monogene aandoeningen, waardoor het ideale kandidaten zijn voor precisie geneeskunde. In mijn projectvoorstel focus ik op autosomaal dominant (AD), signal transducer and activator of transcription 1 gain-of-function (STAT1-GOF), met een waaier aan mutaties en een breed pallet aan onverklaarde fenotypes. STAT1 is een essentiële transcriptie factor in immuunregulatie. In navolging van onze recente proof-of-concept publicaties, wil ik in mijn projectvoorstel (i) onderliggende moleculaire mechanismen die leiden tot de verschillende fenotypes ontrafelen met behulp van biochemische testen, live-cell beeldvorming en transcriptomics; (ii) het effect van ruxolitinib, een JAK-inhibitor, bestuderen voor verschillende STAT1 mutaties en in patiënten cellen; (iii) eerste stappen zetten in de ontwikkeling van een gentherapeutische behandeling voor STAT1 GOF mutaties. Met dit project zal ik de mogelijkheden tot een vroegere diagnose en een betere stratificatie  van behandelingsopties verbeteren en het uitzicht op een mogelijke gentherapeutische behandeling voor deze aandoening bieden.