< Terug naar vorige pagina

Project

Farmacologie van cardiovasculaire veroudering.

Het aantal mensen ouder dan 65 jaar zal naar verwachting groeien van 524 miljoen in 2010 tot bijna 1,5 miljard in 2050, wat betekent dat ouderdomsziekten een substantiële impact zullen hebben op onze kwaliteit van leven. Naarmate we ouder worden, treden er veranderingen op in de wand van onze grote slagaders, waardoor ze stijver worden. Dit fenomeen wordt arteriële stijfheid genoemd en is een belangrijke drijvende kracht achter hart- en vaatziekten (HVZ) en andere leeftijdsgebonden ziekten. Als we de mechanismen kunnen begrijpen die leiden tot arteriële stijfheid, kunnen we die informatie gebruiken om nieuwe behandelingen te ontwikkelen. In het huidige onderzoeksvoorstel zal de rol van elastine-afgeleide peptiden (EDPs) en autofagie bij het optreden van arteriële stijfheid en HVZ worden onderzocht. Elastine is verantwoordelijk voor de elasticiteit van de vaatwand, maar door herhaaldelijk uitrekken en relaxeren zal het breken, wat leidt tot arteriële stijfheid en het vrijkomen van EDPs. Sommige van deze EDPs zijn biologisch actief en kunnen een rol spelen bij de ontwikkeling van HVZ. Bestaande literatuur wijst op een afname van autofagie door EDPs. Autofagie is een beschermend mechanisme dat beschadigde celproducten recycleert tot bouwstenen die kunnen worden gebruikt om de cellulaire gezondheid te behouden, vooral in stressvolle omstandigheden. Lagere autofagie niveaus kunnen bijdragen aan HVZ. Als EDPs autofagie kunnen verminderen, kan dit een belangrijk mechanisme zijn waarmee ze hun nadelige effecten uitoefenen. Dit is echter nooit bewezen. Daarom willen we onderzoeken of EDPs autofagie kunnen verminderen en hoe dit arteriële stijfheid en HVZ beïnvloedt. Dit zal twee belangrijke onderzoeksvragen beantwoorden: 1) Wat is de rol van EDPs in de progressie van arteriële stijfheid en HVZ? en 2) Kunnen EDPs leiden tot lagere autofagie niveaus en in welke mate draagt dit bij aan de fysiologische effecten van EDPs? Een derde vraag die we willen beantwoorden is: welke moleculaire mechanismen sturen de effecten van verminderde autofagie op veroudering en HVZ? Dit kan helpen om interessante therapeutische doelwitten te bepalen. De focus zal liggen op vasculaire gladde spiercellen (VGSC), een belangrijk celtype in de ontwikkeling van arteriële stijfheid. De afwezigheid van autofagie in VGSC leidt tot veranderingen in de celfunctie die HVZ kunnen versterken. We hebben een verband gevonden tussen het ontbreken van autofagie in VGSC en endotrofine, een afgeleide van type VI-collageen. Er is beschreven dat hogere serum endotrofine spiegels voorspellend zijn voor cardiovasculaire complicaties en geassocieerd zijn met arteriële stijfheid, wat het een interessant doelwit maakt. Daarom zullen we de endotrofine niveaus bepalen die worden geproduceerd door autofagie-deficiënte VGSC en de rol ervan bepalen in de functionele veranderingen die in deze cellen optreden. De laatste onderzoeksvraag is: kunnen we verbindingen identificeren met als doelwit EDPs en/of autofagie, om arteriële stijfheid en HVZ te voorkomen of te behandelen? De nadruk zal vooral liggen op de modulering van autofagie door olijfpolyfenolen. Deze polyfenolen vertonen gezondheidsbevorderende eigenschappen, die verband kunnen houden met hogere autofagie niveaus. Daarom zullen we de effecten van polyfenolen op de vasculaire functie, arteriële stijfheid en progressie van HVZ evalueren, inclusief de rol van autofagie. Over het algemeen is dit onderzoeksplan bedoeld om de mechanismen die vasculaire veroudering en arteriële stijfheid veroorzaken beter te begrijpen, om zo dit proces te vertragen en de kwaliteit van leven te verbeteren.
Datum:1 okt 2021 →  Heden
Trefwoorden:AUTOFAGIE, ARTERIELE STIJFHEID, ATHEROSCLEROSE, VEROUDERING
Disciplines:Vasculaire ziekten, Cellulaire signaaltransmissie, Cellulaire interacties en extracellulaire matrix, Celfysiologie, Pathofysiologie, Farmacotherapie