Uitgebreide preklinische validatie van combinaties van doelgerichte behandelingen voor perifeer T-cel lymfoom

Perifeer T-cel lymfoom (PTCL) is een zeldzame T-cel kanker waarvoor er, behalve chemotherapie, geen effectieve behandelingen zijn. Eerdere data van ons labo tonen aan dat tot 50% van de PTCL patiënten mutaties in componenten van de T-cel receptor (TCR) signaalweg heeft. Onze hypothese is dat deze signaalweg getarget kan worden met een overkoepelende aanpak. Het doel van dit project is daarom om downstream effectoren van de TCR signaalweg te targeten en te valideren in in vivo preklinische modellen die reeds gegeneerd zijn. Ten eerste zal ik valideren dat mutaties in de TCR signaalweg een rol spelen in de activatie ervan. Ten tweede zal ik de effectiviteit van (gecominbeerde) doelgerichte therapieën bestuderen in vivo. Dit omdat we reeds preliminaire in vitro evidentie hebben voor de effectiviteit van compounds die de NF-kB of MAPK signaalweg targeten. Ook hebben we reeds evidentie dat overactivatie van de TCR signaalweg leidt tot een verhoogde gevoeligheid voor compounds met apoptose als doelwit. Daarom zal ik een apoptose compound screen uitvoeren en de meestbelovende hits selecteren voor verdere validatie ex vivo en in vivo. Ten slotte zullen we PTCL patiënt-afgeleide xenograft modellen genereren om onze bevindingen te valideren. Ons onderzoek heeft als doel om nieuwe redenen te bieden voor het opzetten van klinische studies voor PTCL patiënten. O.b.v. de bevindingen in dit preklinisch project willen we aanzetten tot investigator-driven studies in UZ Leuven en daarbuiten.