Analyse van het effect van aan de ziekte van Parkinson gelinkte VPS35 mutatie op mitofagie

De ziekte van Parkinson (ZvP) is de meest voorkomende neurodegeneratieve bewegingsstoornis met een sterk toenemende prevalentie. Een curatieve behandeling voor ZvP bestaat nog niet. Het is daarom belangrijk om de pathogene mechanismen van ZvP verder te ontrafelen. In een kleine minderheid van de gevallen heeft ZvP een monogene oorzaak. Zo zijn de genen VPS35, LRRK2 en SNCA gelinkt aan autosomaal dominante ZvP. VPS35 maakt deel uit van het retromeercomplex, dat het retrograad transport van proteïnen van het endosomale netwerk naar het trans-Golgi complex of de plasmamembraan medieert. De p.D620N missense mutatie is de enige gekende pathogene mutatie in VPS35. De moleculaire mechanismen waardoor deze mutatie neurodegeneratie induceert, zijn echter nog onduidelijk. Van verschillende monogene oorzaken van ZvP (PINK1, PRKN, LRRK2 mutaties) is al aangetoond dat ze het proces van selectieve degradatie van beschadigde mitochondriën (mitofagie) verstoren. Het doel van dit doctoraatsproject is om de mogelijke rol van wild-type VPS35 in mitofagie en de impact van de p.D620N mutatie op dit proces te onderzoeken. De experimenten zullen worden uitgevoerd in patiënt- en controlefibroblasten, iPSC-gederiveerde dopaminerge neuronen en Drosophila melanogaster.