Epigenetische regulatie van HIV transcriptie: Naar een functionele block-and-lock genezing

Het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) veroorzaakt Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). De persistentie van geïntegreerd viraal DNA in een transcriptioneel stille modus in cellulaire reservoirs is de belangrijkste barrière voor de genezing van HIV infectie. HIV patiënten worden momenteel behandeld met combinatoriële antiretrovirale therapie, die de viral load vermindert maar de ziekte niet geneest. Diverse genezingsstrategieën zijn in ontwikkeling. Mijn onderzoeksgroep richt zich op een block-and-lock strategie met als doel om een cellulair reservoir te creëren resistent tegen reactivatie na onderbreking van de behandeling. HIV transcriptie is afhankelijk van Lens epithelium-derived growth factor (LEDGF/p75)-gemedieerde integratie in actieve genen en de nabijheid van enhancers. Met LEDGINs, kleine moleculen, kunnen we virale integratie verminderen en residueel provirus omleiden naar regio's resistent tegen reactivatie. Na LEDGIN-gemedieerde bijsturing van integratie detecteren we nog enkele provirussen met hoge virale expressie. In dit PhD project zal ik de rol van bromodomain containing protein 4 (BRD4), dat bindt aan enhancers, in dit fenotype onderzoeken. Verder zal ik de selectiemechanismen in celcultuur geassocieerd met HIV expressie en cytotoxiciteit onderzoeken. Tenslotte zal ik de rol van Mixed Lineage Leukemia proteïne-1 (MLL1), dat bindt via LEDGF/p75 aan DNA, en caseïne kinase-II in basale HIV transcriptie en reactivatie onderzoeken.