< Terug naar vorige pagina

Project

Ontrafelen van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het therapeutisch effect van histondeacetylase 6 (HDAC6) inhibitie in amyotrofische laterale sclerose (ALS)

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een fatale en progressieve neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door degeneratie van de bovenste en onderste motorneuronen in de motor cortex, hersenstam en ruggenmerg. ALS patiënten hebben een gemiddelde levensverwachting van twee tot vijf jaar na de diagnose. Door het gebrek aan beschikbare effectieve behandelingen blijft ALS-onderzoek noodzakelijk om nieuwe therapeutische interventies te ontwikkelen. Hoewel 90% van de ALS-gevallen sporadisch is, is 10% familiair als gevolg van erfelijke gemuteerde genen. De meest voorkomende geïdentificeerde genetische oorzaken van ALS zijn mutaties in het SOD1, het TARDBP, het FUS en het C9orf72 gen waarbij mutaties in FUS ongeveer 4% van ALS uitmaken. Het gastlabo identificeerde histondeacetylase 6 (HDAC6) als veelbelovend therapeutisch doelwit doordat zijn remming ALS-gerelateerde fenotypes opheft in verschillende in vitro en in vivo ziektemodellen. Daarbij lijkt HDAC6 een unieke rol te spelen in verschillende biologische processen die gelinkt zijn aan ALS. Hoewel het therapeutisch potentieel van HDAC6 in ALS er veelbelovend uitziet, is er weinig bekend over de mechanismen die ten grondslag liggen aan de gunstige effecten van HDAC6-modulatie. Bijgevolg is het doel van dit project het ophelderen van de rol van HDAC6 in ALS en het verkrijgen van mechanistische inzichten in het effect van HDAC6-modulatie met behulp van induced pluripotent stem cell (iPSC-) motorneuronen, afkomstig van FUS-ALS patiënten, alsook in vivo FUS-ALS zebravismodellen. Als eerste zal ik in vivo bepalen of farmacologische inhibitie en genetische silencing van HDAC6 het ALS-fenotype kunnen omkeren in de zebravismodellen die het humane FUS-proteïne tot expressie brengen. Daarna zal ik de fundamentele interacties en functies identificeren waarmee HDAC6 de pathogenese van ALS beïnvloedt alsook zijn rol ontrafelen in axonaal transport, de vorming en stabiliteit van neuromusculaire juncties, en ALS-geassocieerde proteotoxiciteit. Het identificeren en begrijpen van de werkingsmechanismen onderliggend aan HDAC6-modulatie zal een belangrijke bijdrage leveren aan de ontwikkeling van een nieuwe therapeutische strategie voor ALS.

Datum:1 okt 2021 →  Heden
Trefwoorden:ALS, Zebrafish, Amyotrophic lateral sclerosis, HDAC6, iPSC
Disciplines:Neurologische en neuromusculaire ziekten
Project type:PhD project