< Terug naar vorige pagina
Project
Identificatie van ferroptosis-afhankelijke Tau kinase activiteit in twee in vitro modellen van de ziekte van Alzheimer.
De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende neurodegeneratieve aandoening die het gevolg is van aggregatie van het Tau-eiwit en amyloïde-β (Aβ) -plaques in de hersenen. De meest voorkomende oorzaak van de aggregatie en pathogeniteit van de karakteristieke afwijkende eiwitten, β-amyloïde, Tau, α-synucleïne en TDP43, bij neurodegeneratieve ziektes is een ontregeld ijzermetabolisme. Studies hebben aangetoond dat ijzer Tau-fosforylering kan reguleren door de activiteit van meerdere kinasen te induceren. De betrokkenheid van door ijzer en vrije radicalen gemedieerde lipideperoxidatieletsels bij de pathogenese van AD wordt verder ondersteund door de recente ontdekking van ferroptose, een necrotisch celdoodproces veroorzaakt door ijzer gekatalyseerd lipideperoxidatie. Preliminaire data bekomen in ons labo suggereren dat het blokkeren van Tau-fosforylering, bijvoorbeeld via ferroptosis-inhbitoren, een interessante therapeutische benadering zou kunnen zijn om Tau-aggregatie en bijbehorende neuronale dood bij AD en andere neurodegeneratieve 'Tauopathieën' te verminderen. Ons labo ontdekte eerder een niet-canonieke vorm van ferroptose veroorzaakt door een overmaat aan labiel ijzer. In samenwerking met het medicinale chemielab (Prof. K. Augustijns, UA) hebben we ook een nieuwe generatie ferroptose-remmers ontwikkeld en gekarakteriseerd, die superieure farmacologische eigenschappen vertonen ten opzichte van de huidige referentie-ferroptoseremmers, bij het beschermen tegen verschillende door ferroptose aangestuurde experimentele ziektemodellen, waaronder neurodegeneratie bij experimentele multiple sclerose. Deze nieuwe klasse van ferroptoseremmers maakt het mogelijk om de wisselwerking van ijzerafhankelijke lipideperoxidatie te bepalen met kinase signaalwegen betrokken bij Tau-fosforylatie en door ferroptose geïnduceerde neurodegeneratie. Binnen de huidige subsidieaanvraag willen we ferroptose-afhankelijke inhibitie van Tau-kinases identificeren door ferroptose te blokkeren in twee celmodellen van de ziekte van Alzheimer, aan de hand van innovatieve fosfo-peptidoom kinoomactiviteitsprofilering gevolgd door kinobead-fosfoproteomische validatie.
Datum:1 apr 2021 → 31 mrt 2022
Trefwoorden:EXPERIMENTELE STUDIE
Disciplines:Celdood, Cellulaire signaaltransmissie, Neurologische en neuromusculaire ziekten