Evaluatie van de therapeutische waarde van L-asparaginase voor de behandeling van glioblastoom

Asparaginase (ASNase) is een enzym dat het aminozuur asparagine afbreekt tot asparagine en ammoniak. ASNase wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL) bij kinderen. Deze leukemische cellen kunnen het asparagine synthetase, het enzyme dat instaat voor de productie van asparagine, niet zelf tot expressie brengen waardoor deze voor hun overleving volledig afhankelijk zijn van asparagine uit de omgeving. Het reduceren van exogeen asparagine door toedienen van ASNase zorgt er zo dus voor dat de maligne cellen niet kunnen overleven. Glioblastoma (GBM; astrocytoma Graad IV) is de meest aggressieve hersentumor in volwassenen en wordt gekarakteriseerd door zijn extreem slechte prognose met een 5-jaaroverleving van minder dan 10%. Desondanks we steeds meer inzicht krijgen in de moleculaire pathogenese van deze tumoren, is de standaardbehandeling voor GBM de afgelopen 15 jaar niet veranderd en bestaat deze uit maximale chirurgische verwijdering van de tumor in combinatie met radiotherapie en toediening van temozolomide, een alkylerende chemotherapie. Desondanks tientallen clinical trials waarin nieuwe therapeutische strategien werden uitgetest, werden er nog steeds geen afdoende nieuwe therapeutica geidentificeerd met een duidelijke klinische werking. Daarom is het van cruciaal belang om nieuwe therapeutische strategien te blijven zoeken voor dit tumor type. Recente studies hebben gesuggereerd dat ASNase een klinisch potentieel heeft voor de behandeling van adult GBM, voornamelijk in combinatie met cytotoxische chemotherapeutica. Echter, de toxiciteit van klassiek ASNase in volwassenen beperkt het gebruik ervan. Nieuwe vormen van ASNase met een beter toxiciteitsprofiel werden recent ontwikkeld, maar werden tot dusver nog niet onderzocht als potentiele behandeling voor GBM. Tijdens dit doctoraat zullen daarom verschillende vormen van ASNase in combinatie met chemotherapie uitgetest worden in zowel in vitro als in vivo modellen voor GBM, en dit zowel in de newly diagnosed als recurrente setting. Het doel is om de nodige inzichten te verwerven in de moleculaire en pathologische mechanismen van deze nieuwe behandeling als voorbereiding voor een potentieel klinisch traject.