Genetische Oorzaken van cerebrale parese.

Samenvatting onderzoeksprojectCerebrale parese (CP) is een omschrijvende term voor een heterogene groep van niet-progressieve, motorische ontwikkelingstoornissen, die vaak geassocieerd zijn met epilepsie, verstandelijke beperking, autisme, gehoors- en visusstoornissen, etc. De prevalentie van CP varieert van 1,5-2,5 per 1000 levendgeborenen en is de meest frequente oorzaak van ernstige lichamelijke handicap op kinderleeftijd. De onderliggende oorzaken van cerebrale parese zijn zeer divers zoals onder andere vroeggeboorte, aangeboren (hersen)afwijkingen, intra-uteriene infectie of groeiretardatie, trombofilie, een afwijkende inflammatierespons in de foetus of neonaat, metabole aandoeningen, etc. Er werd altijd verondersteld dat zuurstofgebrek bij de geboorte de meest voorkomende oorzaak van CP is. Echter hebben grote populatie-gebaseerde studies aangetoond dat asfyxie bij de geboorte slechts bij minder dan 10% van de CP-patiënten verantwoordelijk is voor de aandoening. Recente studies tonen aan dat CP vaak geassocieerd is met mutaties in multipele heterogene genetische factoren. Het actie-mechanisme met betrekking tot deze genen is nog grotendeels onduidelijk. In dit onderzoeksproject wordt getracht een genenpanel te ontwikkelen dat op een kosten-effectieve manier in de diagnostiek kan toegepast worden. We willen verder meer inzicht verwerven in de pathofysiologie van CP en de geassocieerde pathways, wat kan leiden tot een beter inzicht in de aandoening, vroege interventie en verder onderzoek naar de ontwikkeling van specifieke behandelingen. Inmiddels werden een 100-tal patiënten die gevolgd worden binnen het Cerebrale Parese Referentiecentrum Antwerpen (CePRA) onderzocht met (1) SNP-array om chromosomale afwijkingen uit te sluiten en (2) een WES-genenpanel dat meer dan 200 genen bevat die geassocieerd zijn met CP en CP-mimics. Wanneer er geen genetische diagnose kan gesteld worden, worden de WES data verder in research onderzocht en worden kandidaatgenen geselecteerd. De exoom data worden geanalyseerd om nieuwe genen betrokken bij CP te identificeren. De klinische data van de patiënten worden in een databank opgeslagen worden, om zo op een vlotte manier genotype-fenotype correlaties te kunnen maken. Bovenstaande diagnostische strategie heeft geleid tot de identificatie van de novo varianten in het KIF1A-gen bij een relatief grote proportie van onze CP-populatie (6/100). Deze varianten gelokaliseerd in het KIF1A motor domein, kunnen niet teruggevonden worden in controle databanken en worden door in silico predictieprogramma's als (waarschijnlijk) pathogeen geclassificeerd. Ook in een andere studie met CP-patiënten werden deze varianten als pathogeen beschouwd. KIF1A is een kinesine motor proteïne dat instaat voor het transport van cargo. ATG-9 is hiervan een belangrijk cargo en speelt een rol in het proces 'Autofagie'. Dit heeft geleid tot de hypothese dat pathogene KIF1A-varianten autofagie inductie kunnen inhiberen door dysregulatie van het transport van ATG-9. Deze hypothese wordt ondersteund door het AP4-deficientie syndroom, een van de eerst gekende genetische oorzaken van CP, veroorzaakt door mutatie in een subunit van het AP4-complex dat betrokken is bij het transport van ATG9A.Andere mutaties in autofagie genen zijn beschreven in associatie met neurologische symptomen zoals ontwikkelingsvertraging, intellectual disability, spasticiteit, etc. Het klinisch beeld dat bij deze genmutaties wordt gezien, komt sterk overeen met dat van CP. Er wordt verondersteld dat er door de aanwezigheid van genetische varianten die autofagie dysreguleren, een verminderde neuroprotectie tegen omgevingsfactoren bestaat, i.e. hypoxische ischemie of inflammatie, waardoor een verhoogde kwestbaarheid voor ontwikkeling van CP. Binnen het onderzoeksproject wordt deze hypothese verder uitgewerkt aan de hand van functioneel onderzoek.

Trefwoorden:KLINISCH ONDERZOEK, HERSENVERLAMMING, GENETICA

Disciplines:Ontwikkelingsneurowetenschappen, Pediatrie en neonatologie niet elders geclassificeerd