Analyse van inflammasoom-gemedieerde vrijstelling van IL-1ß uit individuele cellulaire primaire humane monocyten

Verstoorde IL-1β signalisatie is betrokken bij de pathogenese van auto-inflammatoire en auto-immuunziekten. Hoe menselijke monocyten - de belangrijkste bron van IL-1β bij patiënten - IL-1β afgeven blijft echter dubbelzinnig. De ‘alternatieve’ NLRP3-inflammasoomroute is onlangs voorgesteld als een actieve uitscheidingsroute van IL-1β, voornamelijk gebaseerd op studies in de onsterfelijk gemaakte BLaER1-cellijn. In deze route bevordert het NLRP3-inflammasoom de secretie van IL-1β zonder ASC-complexvorming en pyroptose te induceren. Het is echter mogelijk dat onsterfelijk gemaakte cellijnen het mechanisme dat in primaire menselijke monocyten werkt niet volledig recapituleren, en zeldzame gebeurtenissen worden mogelijk niet betrouwbaar vastgelegd in onderzoeken met bulk celpopulaties. Gezien het belang van IL-1β bij acute en chronische ziekten, stellen we voor om IL-1β-secretie op het niveau van een enkele cel in primaire menselijke monocyten te karakteriseren. Onze voorlopige resultaten suggereren dat TLR4-stimulatie NLRP3-afhankelijke IL-1β-secretie induceert samen met ASC-speck assemblage en celdood in een subpopulatie van ongeveer 5% van LPS-gestimuleerde menselijke primaire monocyten. De voorgestelde studies zullen de mechanismen verduidelijken die de secretie van IL-1β in primaire menselijke monocyten op het niveau van een enkele cel regelen. Dit voorstel heeft dus een groot potentieel om een lang bestaand wetenschappelijk debat definitief op te lossen en nieuwe therapeut