Genoomwijde epistasis studie voor cardiovasculaire ernst in Marfan syndroom.

Marfan syndroom (MFS) is een autosomaal dominante bindweefselziekte met pleiotrope manifestaties in de ogen, het skelet en cardiovasculaire systeem. Morbiditeit en mortaliteit worden vooral bepaald door aortawortel aneurysma dissecties of rupturen. Mutaties in het FBN1 gen, coderend voor fibrilline-1, zijn gekend als de genetische oorzaak, maar er is een slechte voorspellende waarde van de aard of plaats van de mutatie voor de ernst van het fenotype. Bovendien is er een brede intra- en interfamiliale fenotypische variabiliteit, van compleet asymptomatisch tot plotse dood op jonge leeftijd. De exacte onderliggende mechanismen zijn tot op heden ongekend. In dit project, hebben we gekozen voor een innovatieve strategie om de functionele effecten van een recurrente FBN1 mutatie te achterhalen en genetische modifiers van MFS-aortopathie te ontdekken, via volgende objectieven: (1) CRISPR-correctie van FBN1 p.Ile2585Thr in patiënt-specifieke iPSC-VSMCs, en functionele vergelijking met mutatie-dragende en controle iPSC-VSMCs. (2) Whole-genome sequencing, en RNA-seq van patiënt iPSC-VSMCs van de extreme uiteinden van het fenotypische spectrum voor genetische modifier identificatie. (3) CRISPR-modificatie om hun modificerende capaciteit te evalueren. De functionele effecten van de FBN1 mutatie en de identificatie van genetische modifiers zal onze aortopathie-kennis doen uitbreiden en resulteren in innovatieve therapeutische strategieën en meer gepersonaliseerde behandeling

Trefwoorden:MARFAN SYNDROOM

Disciplines:Klinische genetica en moleculaire diagnostiek, Analyse van next-generation sequence data, Cardiologie, Vasculaire ziekten, Genetica

Project type:Samenwerkingsproject