Ontwikkelingen in de behandeling van colorectale levermetastasen

Colorectale adenocarcinomen zijn wereldwijd de derde meest voorkomende vorm van kanker en de tweede oorzaak van aan kanker gerelateerde mortaliteit. Ongeveer de helft van deze patiënten ontwikkelt gedurende zijn ziekteverloop colorectale levermetastasen (CRLM). Momenteel biedt heelkundige resectie van CRLM de enige curatieve behandeling voor deze ziekte. Helaas zijn de levermetastasen bij slechts 1 op 5 patiënten te reseceren bij de diagnose. Systemische therapieën maken dus een belangrijk deel uit van de behandeling van patiënten met colorectale levermetastasen. Helaas is er weinig evolutie in de gekende cytotoxische chemotherapieën en, waar gerichte immuuntherapie bij andere kankertypes succesvol blijkt, zien we dat immuuntherapie geen effect heeft op colorectale kankers en CRLM. Het doel van dit onderzoek is enerzijds om de tumorbiologie van colorectale levermetastasen beter te kunnen begrijpen zodat nieuwe en efficiëntere systeemtherapieën ontwikkeld kunnen worden. Anderzijds moeten we de heelkundige behandeling van colorectale levermetastasen optimaliseren zodat zoveel mogelijk functioneel parenchym gespaard kan worden bij een ingreep en de ingrepen daarnaast ook gepaard gaan met een zo laag mogelijke morbiditeit en mortaliteit om het herstel na heelkunde te bevorderen. Dit project zal bestaan uit 2 grote onderdelen. Het eerste onderdeel is een translationeel onderzoeksluik waarbij we de tumorbiologie, de aanwezige celtypes in CRLM en hun onderlinge wisselwerking beter in kaart zullen trachten te brengen. We hebben op basis van voorgaand onderzoek de hypothese opgesteld dat cytotoxische chemotherapie noodzakelijk is om een immuunrespons op gang te brengen tegen CRLM, doormiddel van T-cel activatie. Een tweede hypothese is dat de macrofagen aanwezig in CRLM, die dode cellen zullen opruimen na celdood door cytotoxische chemotherapie, de immuunrespons van de T-cellen kunnen afremmen. Indien deze hypothesen kunnen worden bevestigd kan dit een verklaring bieden waarom huidige immuuntherapieën niet werken in CRLM en ons aankopingspunten bieden voor de ontwikkeling van nieuwe gerichte (combinatie) therapieën. Stalen van 10 chemo-naïeve patiënten en 10 patiënten voorbehandeld met cytotoxische chemotherapie zullen worden afgenomen bij patiënten die een heelkundige resectie ondergaan van CRLM. Aan de hand van moleculaire analyses op individueel cel niveau (single cell RNA sequencing, Bulk TCR, Bulk RNA sequencing en Whole exome sequencing) zal een diepgaande profilering van de tumorbiologie, de aanwezige immuun cellen in CRLM en hun onderlinge interacties worden opgesteld. Op deze manier zullen we trachten om veranderingen aan te tonen in T-cellen en macrofagen na chemotherapie om onze hypothesen aan te toetsen. Het tweede luik van het onderzoeksproject bestaat uit 3 klinische projecten waarbij we de impact en onze persoonlijke ervaring van het gebruik van parenchym sparende en minimaal invasieve heelkundige technieken (lokale ablatie therapie - LAT, laparoscopie, robot-assisted chirurgie) voor de behandeling van CRLM zullen evalueren. In een eerste project identificeren we prognostische factoren voor overleving en recidiefkansen na thermische ablatie van colorectale levermetastasen in een retrospectieve mono-centrische cohortstudie (321 consecutieve patiënten). Als tweede project bestuderen we de resultaten van open en laparoscopische leverresecties tussen 2010 en 2017 om predictoren voor ernstige complicaties en overleving te kunnen bepalen. De klinische, chirurgische, pathologische en oncologische resultaten van robot-geassisteerde leverresecties zullen in een derde project prospectief bestudeerd worden over het verloop van 2 jaar en tevens zullen we de leercurve en kostenanalyse van het gebruik van deze nieuwe technologie documenteren. Als laatste project zullen we de impact van preoperatieve 3d visualisaties op leverresecties evalueren dmv een prospectieve studie om het effect van deze technologie op short term outcome evalueren.