< Terug naar vorige pagina

Project

Polygenetische risicoscores voor de predictie en stratificatie van de ziekte van Alzheimer

De ziekte van Alzheimer (AD) is een neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door de accumulatie van abnormale eiwitaggregaten in de hersenen, namelijk amyloïde (Aβ) plaques en tau eiwitkluwen. AD is de meest voorkomende oorzaak van dementie, met meer dan 40 miljoen getroffen mensen wereldwijd. In de laatste fase van de aandoening schaadt het progressieve verlies van neuronen het geheugen, de cognitie en andere functies, afhankelijk van de getroffen hersengebieden. Er is momenteel geen behandeling die de progressie van de ziekte stopt of zelfs vertraagt. Sterfte aan AD blijft dus toenemen naarmate de levensverwachting wereldwijd toeneemt. De ontwikkeling van geneesmiddelen voor AD is bijzonder lang en duur, en gaat gepaard met een lange geschiedenis van mislukkingen. Met dit project willen we een van de belangrijkste factoren aanpakken die deze mislukkingen in klinische studies verklaren, namelijk het gebrek aan instrumenten en markers om mensen in te schrijven in de studies. De resulterende heterogeniteit van de proefpopulaties in termen van ziekteoorzaken en progressie is voldoende om het gunstige effect dat een kandidaat-therapie zou kunnen hebben op een deel van de proefpopulatie te verbergen. Bovendien is er tot op heden geen kostenefficiënt, niet-invasief instrument om mensen met AD te identificeren voordat ze klinische symptomen vertonen. Omdat AD zich decennia onopgemerkt ontwikkelt, betekent dit dat er trials worden uitgevoerd op personen die al gemakkelijk 20 jaar lang Aβ-laesies in hun hersenen hebben en die al een significant neuronaal verlies hebben geleden. De genetische achtergrond bepaalt sterk het risico op AD, zelfs in sporadische gevallen. Meer dan 40 loci zijn geassocieerd met het risico op AD door middel van genoomwijde associatiestudies (GWAS) en meta-analyses daarvan, waarbij de sterkste genetische risicofactor APOE4 is. Naast deze loci echter bereiken duizenden enkel-nucleotide polymorfismen (SNP's) die geassocieerd worden met het risico op AD, geen genoomwijde significantie. Het concept van polygenetische risicoscore (PRS) is ontwikkeld om de bijdrage van duizenden dergelijke genoomvariaties op te nemen en deze in verband brengen met het risico voor het ontwikkelen van AD. De uitdaging is nu om de rijke genetische informatie uit GWAS te correleren met ziektemechanismen en de relevante informatie te extraheren om gerichte medische interventies te ontwerpen. In dit project zullen we het hele genoom en de pathway-specifieke PRS definiëren om een veel preciezere stratificatie mogelijk te maken. Deze gegevens zullen worden ondersteund door een uitgebreide kennis van de klinische manifestaties, de bijbehorende microglia-biologie en andere datatypes zoals transcriptomics en serologische markers.

Datum:16 nov 2020 →  Heden
Trefwoorden:Complex Genetics, Alzheimer's disease
Disciplines:Genetica niet elders geclassificeerd
Project type:PhD project