Pooled CRISPR/Cas9 screen in humane stamcel-gedifferentieerde motorneuronen om nieuwe therapeutische doelwitten voor amyotrofe laterale sclerose te identificeren

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is de meest voorkomende neurodegeneratieve aandoening bij volwassenen, gekenmerkt door de selectieve dood van motorneuronen die de dood van de patiënten veroorzaken binnen 2 tot 5 jaar na de eerste diagnose. Er is geen remedie beschikbaar. Celherprogrammeringstechnologie maakte het mogelijk om door mensen geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC's) te genereren uit somatische cellen van ALS-patiënten om ALS in een schaal te modelleren. CRISPR / Cas9-genoombewerkingen hebben de reikwijdte en betrouwbaarheid van genoombrede genetische deletieschermen van het menselijk genoom uitgebreid. Kinase-activering is cruciaal voor neuronale overleving en zijn ook goede doelen voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Hier zullen we de iPSC-technologie combineren met een CRISPR / Cas9 kinome-wide knock-out scherm om te bepalen welke kinasen betrokken zijn bij de dood van motorneuronen. Om de specifieke degeneratie van motorneuronen aan te pakken, worden corticale neuronen als controle gebruikt. Dit kan ons ook extra informatie geven over corticale neurondegeneratie en bijdragen tot het begrip van corticale neuronziekten (Alzheimer, frontotemporale dementie, ...). Gecombineerd met ALS-gerelateerde validatie (overleving van motorneuronen, axonale transportdefecten,…), zal de screening ons in staat stellen kinasen te ontdekken die betrokken zijn bij specifieke motorneurondegeneratie en de basis leggen voor de identificatie van nieuwe farmacologische doelen voor ALS.