Preklinische ontwikkeling van een nieuwe generatie CAR-T celtherapie tegen multipel myeloom.

In België krijgen elke dag twee patiënten de diagnose van multipel myeloom (MM). Ondanks de aanzienlijke therapeutische vooruitgang die geboekt werd over de laatste decennia, blijft MM ongeneeslijk. Resistentie tegen de gebruikte geneesmiddelen leidt vaak tot refractaire ziekte en herval waardoor er nood is aan nieuwe behandelingsopties in MM. Immuuntherapie is een belangrijke speler geworden in verschillende kankers, waaronder MM. Chimerische antigen receptor (CAR)-T celtherapie is de laatste jaren sterk opgekomen, vooral in B-cel aandoeningen (BCMA). CAR-T cellen zijn T cellen dat genetische gemodificeerd werden - voornamelijk via lenti- of retrovirale transductie - om een CAR te expresseren dat virtueel elk oppervlakte epitoop op een cel kan herkennen. De eerste klinische studies in MM, vooral getarget tegen B-cel maturatie antigen (BCMA), waren beloftevol en toonden een hoge respons, waaronder complete responsen. Helaas zijn deze responsen vaak tijdelijk en wordt herval door verlies van BCMA expressie na de behandeling waargenomen. Daarnaast worden zware nevenwerkingen, zoals cytokine release syndroom, vaak gerapporteerd. Bijgevolg wordt aangenomen dat CAR-T cel gebaseerde immunotherapie enkel een viabele behandelingsoptie kan worden wanneer drie uitdagingen aangepakt worden: effectiviteit verbeteren (opdracht 1) terwijl de toxiciteit (opdracht 2) en kosten (opdracht 3) verminderen.Het doel van dit project is om een volgende generatie CAR-T celtherapie voor de behandeling van multipel myeloom te ontwikkelen. Onze hypothese is dat het targetten van meerdere antigenen de anti-tumor immuunrespons zal vergroten en de effectiviteit van de behandeling zal verbeteren door de kans op het ontwijken van het immuunsysteem verkleint. Inclusie van immuuncheckpoint inhibitie en het verbeteren van co-stimulerende en migrationele functionaliteit zal deze anti-tumor eigenschappen van CAR-T cells verder ondersteunen. Gezien de mogelijke nevenwerkingen zien wij het gebruik van mRNA elektroporatie en gamma/delta (γδ) T cellen als verbeteringen op vlak van veiligheid en kost van CAR-T celtherapie. Samengevat begoen we een effectievere, veiligere en economisch haalbare CAR-T celtherapie.

Trefwoorden:CHIMERISCHE ANTIGEN RECEPTOREN, IMMUUNTHERAPIE, MULTIPEL MYELOOM

Disciplines:Hematologie, Toegepaste immunologie, Kankertherapie