Fragment-gebaseerd computationeel ontwerp van inhibitoren tegen DPP8 en 9

Evaluatie van de bindingsaffiniteit van kleine moleculen tegen therapeutisch relevante eiwitten wordt momenteel uitgevoerd met behulp van in-vitrotests die zijn afgestemd op het specifieke probleem in kwestie. Ondanks hun bewezen nut zijn er echter dikwijls problemen met de oplosbaarheid en de beperkte chemische diversiteit van de input compound library. Recentelijk zijn er fragment-gebaseerde methoden ontwikkeld waarbij fragmenten worden gekoppeld teneinde uit te groeien tot geneesmiddelachtige moleculen. Omdat dergelijke fragmenten echter klein zijn is de binding zwak en niet altijd eenvoudig te detecteren. Daarom wordt in dit project, als alternatief voor de experimentele fragment-based screening, onderzocht of het mogelijk is om met behulp van computationele fragment-based drug design fragmenten te identificeren die als uitgangspunt kunnen dienen voor verdere optimalisatie. De methode maakt gebruik van metadynamics simulaties van een eiwit in combinatie met een aantal kleine fragmenten. De validiteit van de methode zal worden getest op drie 'real-world' eiwitdoelen, waaronder DPP4, DPP8 en DPP9. De kristalstructuren van deze drie dimeer enzymen zijn bepaald, en in ons laboratorium hebben we een groot aantal remmers gesynthetiseerd en hebben we hun corresponderende kruisreacties (selectiviteiten) biochemisch gekarakteriseerd, waardoor we kunnen evalueren of het computationele fragment-gebaseerde ontwerp kan worden toegepast om selectiviteitsproblemen te kunnen adresseren.

Trefwoorden:MOLECULAIRE DYNAMICA, MEDICINALE CHEMIE, DRUG DESIGN, COMPUTATIONELE CHEMIE

Disciplines:Cheminformatica, Compound screening, Biomoleculaire modellering en design, Medicinale chemie