Neuro-spectrinopathieën: een studie van het fenotypische heterogeniteitsprobleem

Next Generation Sequencing (NGS) technologieën hebben een reeks genen causaal voor Mendeliaanse ziekten opgeleverd, maar vaak zonder evidente cellulaire functie in relatie tot het fenotype. Tegenovergesteld blijven er veel patiënten met een zeldzame ziekte, die vaak lijden aan neuropathieën, zonder genetische diagnose. SPTAN1 (?-II-spectrine) is hiervan een uitstekend voorbeeld, met een bijzonder hoge fenotypische heterogeniteit terwijl weinig gekend is over de moleculaire biologie van het spectrine complex. Hoewel varianten in SPTAN1 vroeger enkel geassocieerd waren met epilepsie en verstandelijke handicap, heeft onze onderzoeksgroep recent varianten in SPTAN1 leidend tot erfelijke motor neuropathie gepubliceerd. Additionele niet-gepubliceerde data toont ook associaties aan tussen SPTAN1 en zowel ataxie als hereditaire spastische paraplegie. Met als doel het verklaren van de fenotypische heterogeniteit in SPTAN1-geassocieerde ziekten, zal ik een databank cureren die alle fenotypische en genotypische informatie geassocieerd met SPTAN1 bevat. Optimaal gebruikmakend van deze databank, zal ik 'machine learning' technieken gebruiken om te komen tot zorgvuldig geselecteerde patiënt-afgeleide geïnduceerde pluripotente stamcellen. Deze experimenten zullen de differentiële effecten tussen varianten in SPTAN1 en hun geassocieerde fenotypes blootleggen alsook nieuwe kandidaat genen voor gelijkaardige ziektebeelden en inzichten in de patho-biologie van het spectrine complex verschaffen.

Trefwoorden:BIO-INFORMATICA, GENETICA

Disciplines:Statistiek, Bioinformatica, Cytoskelet, Genetica, Neurologische en neuromusculaire ziekten