Hybride ioniseerbare polymeer-lipide mRNA-afgiftesystemen voor intratumorale immunotherapie

Ondanks het klinische succes, reageert een groot deel van de patiënten niet op de huidige immuun-checkpoint inhibitoren. Een aantal argumenten geven aan dat gebrek aan therapeutische activiteit gecorreleerd is met een gebrekkige infiltratie van CD8 + T-cellen in de tumor micro-omgeving. Aangezien dit afhangt van de activatie van het aangeboren immuunsysteem en rekrutering van dendritische cellen (DC's), zijn er mogelijkheden om een ‘cold’ tumor te re-engineeren naar een ‘warm’ tumor. Er zal een strategie worden ontwikkeld om necroptose in de tumor micro-omgeving te induceren via mixed lineage kinase domain-like protein (MLKL) mRNA. Door kankerceldood en zowel rekrutering als activering van DC’s te stimuleren, heeft MLKL, dat als lokale behandeling gebruikt wordt, het potentieel om van een tumor een eigen vaccin te maken en zo systemische anti-tumor immuunreacties op te wekken. Om de specificiteit van opname van MLKL-mRNA door kankercellen in de tumor micro-omgeving te bevorderen, stellen we een stabiele mRNA-nanopartikel formulatie voor die bindt aan siaalzuren die tot overexpressie komen op het oppervlak van kankercellen, terwijl mRNA in de systemische circulatie wordt vermeden. Verder optimaliseren we de formulatie om intact mRNA in het cytoplasma vrij te stellen. Vertrouwend op in vitro en in vivo muismodellen, streven we naar mRNA-nanopartikel formulaties die beschikken over een veilige en potente tumor-specifieke immuniteit die in staat is om metastasen te onderdrukken.