Ontwikkeling van nieuwe chemische hulpmiddelen voor de rolbepaling van L-type calciumkanalen in ziekten.

Voltage-gereguleerde calciumkanalen (VGCCs) spelen een cruciale rol in het handhaven van calciumhomeostase en zijn betrokken bij essentiële fysiologische processen, zoals excitatie-contractie koppeling, excitatie-secretie koppeling en excitatie-transcriptie koppeling. Ondanks hun belangrijke rol in alle menselijke pathologieën, blijft er een gebrek aan de ontwikkeling van hulpmiddelen die specifiek gericht zijn op VGCC's in vergelijking met andere transmembraaneiwitten. De huidige voorbeelden voor fluorescentie- of PET-beeldvorming richten zich alleen op L-type calciumkanalen (CaV1), waarbij andere VGCC-families worden verwaarloosd. Daarnaast hebben ze een enigszins beperkte toepasbaarheid, vanwege blauw-emitterende of groen-emitterende fluoroforen of kortlevende isotopen zoals koolstof-11.

Dit proefschrift richt zich op het aanpakken van deze beperkingen door het verbeteren van chemische probes voor CaV1 en het verbreden naar andere VGCC families, namelijk CaV3. Ten eerste richten we ons op fluorescentie beeldvorming door het ontwikkelen van nieuwe (ver)rood uitstralende fluorescerende liganden voor CaV1, die inherente voordelen bieden, zoals het vermijden van overlap met de autofluorescentie van het staal en lagere fototoxiciteit. Vervolgens breiden we het bereik van de fluorescerende liganden uit naar CaV3, door een kleine bibliotheek van fluorescerende liganden te synthetiseren op basis van de farmacofoor van een selectief ligand voor CaV3-kanalen. Tot slot, geïntrigeerd door het potentieel van PET-beeldvorming bij het ontdekken van medicijnen, diagnose van aandoeningen en het monitoren van behandelingen, onderzoeken we nieuwe PET tracers gericht op VGCC's, waarbij we verschillende radio-isotopen en farmacoforen onderzoeken.

Hoewel de reis die voor ons ligt nog lang kan zijn, vertegenwoordigt het onderzoek dat in dit proefschrift wordt gepresenteerd een belangrijke stap voorwaarts in de richting van het overwinnen van deze uitdagingen en het bevorderen van het veld van VGCC-beeldvorming.