Kwantummechanische / moleculair-mechanische modellering van kleine ligandbinding in eiwitten

In de afgelopen decennia is er een steeds groter wordende erkenning van de rol van kleine gasmoleculen zoals O2, CO, NO en H2S als signaaltransductoren. Ze fungeren als boodschappermoleculen in onder meer het zenuwstelsel, het immuunsysteem en de ademhalingssystemen, en dragen bij aan de regulatie van bijvoorbeeld metabolische netwerken, chemotaxis en hypoxiereacties bij zoogdieren. Aantasting van het signaalnetwerk is in verband gebracht met cardiovasculaire, neurodegeneratieve en ontstekingsziekten. Dit project zal het inzicht in door kleine gasvormige moleculen gemedieerde signaaltransductie aanzienlijk verbeteren door te kijken naar het atomaire niveau van NO-getriggerde signalering, specifiek gericht op het oplosbare guanylylcyclase (sGC) - een heem-eiwit en de enige bekende receptor van stikstofmonoxide bij mensen. . De meeste van onze kennis over sGC is verzameld met behulp van experimentele technieken zoals plaatsgerichte mutagenese, spectroscopie, röntgenkristallografie, kleine-hoek röntgenverstrooiing, elektronenmicroscopie en chemische crosslinking. Hier stellen we voor om computationele chemie-benaderingen te combineren om de uitdagende vragen hierboven uiteengezet te beantwoorden die niet door experimenten zijn beantwoord. Zo'n gedetailleerd, atomistisch beeld zou aanzienlijk kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Onze belangrijkste methodologie die we zullen gebruiken om grote enzymatische systemen efficiënt te modelleren, is de gecombineerde kwantummechanica moleculaire mechanica (QM / MM) -methode zoals geïmplementeerd in het QM / MM-programma (QoMMMa) dat wordt onderhouden in de Leuvense groep, die een van de meest efficiënte QM / MM-programma's die momenteel in gebruik zijn.