Ontketening van CRISPR-technologieën om nieuwe tumorbloedvat “tuning” strategieën te identificeren.

Tumorvaten zijn intrinsiek abnormaal en slecht doorbloedt, en dragen bij aan de verminderde efficiëntie van huidige antikankerstrategieën zoals immunotherapie (IT). Het labo initieerde het concept van tumorvatnormalisatie (TVN) door inhibitie van metabolisme in tumor endotheelcellen (TECs; cellen die de binnenkant van tumorvaten aflijnen), en construeerde een wiskundig model om nieuwe therapeutisch relevante metabole genen te voorspellen. Single cell RNA-sequencing (scRNA-seq) data hebben “immuun TEC” subpopulaties blootgelegd, namelijk een high endothelial venule (HEV) fenotype, betrokken bij immuun cel rekrutering (hevTECs), evenals TECs met een voorgestelde functie als semiprofessionele antigen presentatie cellen (APCs; apTECs). Mijn hypothese is dat het inhiberen van nieuwe metabole TEC-kandidaat genen TVN kan induceren, en dat het “afstemmen” van TECs naar hev-/apTEC fenotypes een complementaire aanpak voor IT representeert.  Door innovatieve CRISPR-screeningtechnieken te gebruiken zal ik (i) de verstoring van honderden metabole genen tegelijkertijd bestuderen, en (ii) het exacte genexpressieprofiel van een cel bestuderen bij verstoring van doelwitgenen. Hierdoor zal ik de meest relevante metabole kandidaat genen kunnen identificeren, evenals hev-/apTEC drivers. In combinatie met functionele validatie van de meest veelbelovende kandidaat genen belooft deze studie fundamentele inzichten te ontrafelen voor de ontwikkeling van nieuwe TVN- en TEC-gebaseerde IT-strategieën. 
Endothelial