Preklinische PET beeldvorming van allelselectieve mHTT-verlaging als kandidaatbehandeling voor de ziekte van Huntington.

De ziekte van Huntington (ZvH) is een progressieve autosomaal dominante neurodegeneratieve aandoening veroorzaakt door een mutatie in het huntingtine-gen (HTT), dat codeert voor mutant huntingtine (mHTT). Omdat het verlagen van het niveau van toxische mHTT mogelijks het ziekteprogressie kan stoppen, is een kandidaatbehandeling voor de ZvH het gebruik van zinkvingereiwit transcriptierepressoren (ZFP-TR). Deze behandeling zal selectief de expressie van het gemuteerde HTT-gen onderdrukken. Een enorme beperking bij de evaluatie van nieuwe therapieën was echter het ontbreken van objectieve niet-invasieve merkers om hun werkzaamheid te beoordelen. Daarom hebben we onlangs het eerste radioligand geïmplementeerd en gevalideerd om in vivo mHTTniveaus in beeld te brengen met positronemissietomografie (PET). Het doel van dit project is nu om de ZFP-TR gebasseerde behandeling en de timing ervan te beoordelen met behulp van verschillende beeldvormings biomerkers. Dit werk zal zo het allereerste in vivo bewijs van werkzaamheid van een mHTTverlagende ZvH-therapie leveren aan de hand van fenotypisch herstel van verschillende moleculaire mechanismen in knock-in muismodellen van de ZvH. De multimodale benadering, met in vivo PET-beeldvorming, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en post-mortemtechnieken, zal een platform vormen om de effectiviteit van de ZFP-TR therapeutische interventie te beoordelen en zo een belangrijke bijdrage leveren voor uiteindelijke klinische vertaling.

Trefwoorden:MOLECULAIRE BEELDVORMING, ZIEKTE VAN HUNTINGTON

Disciplines:Biomarker evaluatie, Farmacotherapie, Nucleaire beeldvorming, Pathofysiologie