Ontwikkeling en synthese van de volgende generatie C-C chemokine receptor type 5 antagonisten.

De chemokine receptor CCR5 is een G proteïne-gekoppelde receptor die tot expressie gebracht wordt op het oppervlak van verschillende cellen in het immuunsysteem. Deze receptor fungeert als een schakel in de immuunrespons en is inherent betrokken bij verschillende pathologieën, waaronder acute transplantaat-versus-gastheerziekte, kanker en HIV. Maraviroc (MVC) is op dit moment de enige kleine molecule CCR5 antagonist voor HIV. Ondanks goedkeuring en wijdverspreid gebruik van MVC, gaat het gepaard met een 'black box' waarschuwing omwille van potentieel levensbedreigende hepatotoxiciteit. Overigens heeft het medicijn een farmacokinetisch profiel dat niet ideaal is. Dit project zal focussen op de ontwikkeling van vernieuwende CCR5 antagonisten, met meer gunstige farmacokinetische eigenschappen, en met behoud van de hoge affiniteit van MVC. De ontwikkeling van CCR5 inhibitoren is sterk gehinderd door de metabolische instabiliteit, CYP inhibitie en hepatotoxiciteit, alsook human Ether-à-go-go Related Gene (hERG) kaliumkanaal inhibitie. Daarom is het bekomen van metabolisch stabiele, oraal beschikbare, niet-hERG bindende verbindingen het doel van dit project. Om deze doelen te kunnen verwezenlijken zullen verschillende aanvullende ideeën onderzocht worden: optimalisering van MVC via structuur-gestuurd dug design, moleculaire hybridisatie, intracellulaire CCR5 antagonisten en een virtuele screening.