De impact van neutrofiele extracellulaire "traps" en peptidylarginine deiminase 4 in sepsis van Gram-positieve bacteriën

Sepsis is een belangrijk gezondheidsprobleem met sterftecijfers rond 30%, ondanks jarenlang onderzoek en implementatie van nieuwe interventietherapieën in onze gezondheidszorg. Naast infectie speelt ook de reactie van de hyperinflammatoire gastheer een belangrijke rol in de pathofysiologie van sepsis. Onderzoek is vandaag de dag vooral gericht op polymicrobiële sepsis of gram-negatieve bacteriën, wat niet noodzakelijkerwijs overeenkomt met de klinische gevallen van sepsis met gram-positieve bacteriën zoals S. aureus. S. aureus infectie geeft aanleiding tot verschillende infectieuze ziektebeelden, zoals huidabcessen, endocarditis en sepsis. Verder is S. aureus een krachtige inductor van neutrofiele extracellulaire 'traps' (NET's). Dat zijn eiwitbevattende DNA-strengen die vrijkomen uit witte bloedcellen. Deze NET's worden tijdens systemische infecties met S. aureus gevormd en zouden de immuunrespons en vasculaire occlusie bevorderen. Met dit project willen we de virulentiefactoren van S. aureus die de vorming van NET’s stimuleren, de rol van het bloedproteïne VWF hierbij, en de mechanistische rol van het enzym (PAD4) als stimulator van de ziektepathologie, trachten begrijpen. PAD4 dat door NET’s wordt vrijgegeven, kan extracellulaire plasma-eiwitten modifiëren. Op die manier kan PAD4 het ziekteprofiel in sepsis veranderen. In dit project zullen we zowel in muizen als in patiënten nagaan of de tijdens sepsis vrijgekomen PAD4 afkomstig is van neutrofielen.