Onderzoek naar drug persistentiemechanismen in nontuberculose mycobacteriën en hun impact op het ontstaan van resistentie

Nontuberculose mycobacteriën (NTM) kunnen bij de mens ernstige longziekten (NTM-PD) veroorzaken. Omdat NTM opportunistische, omgevingsbacteriën zijn die aanwezig zijn in de bodem, rivieren, zeeën en meren maar ook in douchekoppen, is de blootstelling aan NTM hoog. Hoewel het risico op infecties laag is, is de infectiegraad ligt hoog bij immuungecompromitteerde patiënten en patiënten met reeds bestaande longaandoeningen. De prevalentie van NTM-infecties neemt wereldwijd toe. De huidige behandeling van NTM-PD omvat een 3-4 medicijncocktail van Mtb-medicijnen. Deze behandeling is erg lang en wordt over het algemeen geassocieerd met een lage werkzaamheid, hoge toxiciteit en aanzienlijke financiële lasten. De beperkte en grotendeels ineffectieve anti-NTM-medicijnen die op de markt beschikbaar zijn, maken NTM-PD-patiënten uiterst kwetsbaar voor de opkomst van geneesmiddelenresistente bacteriën, waardoor bestaande medicijnen nog minder effectief worden. Bovendien leiden de ernstige bijwerkingen van bestaande geneesmiddelen tot niet-naleving door de patiënt, wat op zijn beurt een driver is voor het verkrijgen van antibioticaresistentie in NTM. Belangrijk is dat, anders dan verworven weerstand, NTM kan profiteren van een aangeboren strategie om antibioticumwerking te ontwijken door persistent te worden. Persisters zijn genetisch identieke, fenotypische varianten binnen een behandelbare populatie die tijdelijk dodelijke doses antibiotica verdragen. Hoewel het persister-fenotype niet erfelijk is, kunnen genetische mutaties de fractie van persister-cellen in een populatie beïnvloeden. Dit laatste is het geval bij high persister (hip) mutanten die een hogere persisterfractie hebben. Hipmutaties veroorzaken geen rechtstreekse ressistentie (via targetmodificatie of ander mechanisme, zoals efflux van het geneesmiddel). Hipmutaties zijn ontdekt in longitudinale isolaten van chronische infecties in Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella en Mtb bacteriën en de aanwezigheid van persistente bacteriën resulteert in langere behandelingen. Bovendien ondersteunen zowel klinische als in vitro onderzoeken een rol voor tolerante- en persistercellen bij het ontstaan van genotypische antibioticaresistentie. Dit moet nog worden bewezen in NTM. Dit gezamenlijke project tussen VIB-KU Leuven en Janssen heeft als doel de mechanismen van persistervorming in NTM te onderzoeken, de rol van persisters in geneesmiddelresistentie en mogelijke nieuwe behandelbare targets te identificeren die betrokken zijn bij de persistentie van NTM. Uiteindelijk zal dit nieuwe potentiële strategieën identificeren om NTM-infectie te behandelen, terwijl het risico op het verkrijgen van medicijnresistentie bij NTM wordt geminimaliseerd.